INTRODUÇAO

A imunoterapia específica com veneno de himenópteros (ITV) representa o único tratamento eficaz para pacientes que apresentaram reaçoes anafiláticas induzidas pelas ferroadas destes insetos, trazendo benefícios como a prevençao de morbimortalidade das reaçoes sistêmicas após nova ferroada e melhorando a qualidade de vida pela diminuiçao da ansiedade nos pacientes sensibilizados e seus familiares. É um procedimento que envolve risco de reaçoes potencialmente graves e deve ser realizado por médicos especialistas treinados, em ambiente equipado para atendimento de emergência^1,2.

Deve ser recomendada a todos os pacientes que apresentam anafilaxia grave causada por ferroada de insetos e com teste cutâneo positivo para o veneno responsável, pois nestes indivíduos, o risco de reaçao sistêmica em uma reexposiçao pode chegar a 60%³. A ITV nestes casos reduz o risco para menos de 2%, que é o mesmo risco de reaçao sistêmica na populaçao geral⁴. A eficácia deste tratamento já está estabelecida^4,5, mas algumas questoes ainda precisam ser elucidadas. Nao existe consenso sobre o tempo em que a ITV deve ser realizada. A maioria dos autores considera o prazo de 3 a 5 anos suficiente^6,7, no entanto, há relatos de reaçoes graves após a descontinuaçao da ITV ao fim deste período, demonstradas pela provocaçao com ferroada intencional do inseto envolvido ou por ferroada acidental^8,9. Também nao se conhece quais as variáveis que seriam capazes de predizer esta falha.

Apesar de ser um método eficiente para comprovar a eficácia da ITV⁵, a provocaçao com o próprio inseto apresenta várias limitaçoes, como o risco de reaçao grave, o inconveniente da dor, assim como a expectativa em relaçao à ferroada e a dificuldade de realizaçao devido à captura do inseto e viabilidade do teste.

Na tentativa de padronizar variáveis capazes de predizer o momento em que a ITV pode ser descontinuada com segurança, alguns autores têm estudado a correlaçao entre os níveis de IgE sérica antes de depois da ITV e do grau de proteçao, assim com também o diâmetro da pápula do teste cutâneo (TC) antes e depois do tratamento.

Em 1997, van Halteren HK et al. estudaram 75 pacientes que receberam ITV para veneno de vespa com o propósito de avaliar critérios que poderiam predizer uma possível falha na proteçao após sua descontinuaçao. Esses autores observaram que esta descontinuaçao parece ser segura nos pacientes nos quais os níveis de IgE sérica que estavam presentes antes do tratamento nao puderem mais ser detectados ao final ou durante o curso da ITV⁸. Por outro lado, outros estudos que objetivaram comprovar a eficácia de ITV, observaram pouca correlaçao entre proteçao conferida ao término da ITV e a presença de imunoglobulinas séricas veneno-específicas⁵.

Neste e em outros estudos semelhantes, algumas falhas têm sido apontadas. Por exemplo, acredita-se que o número reduzido de pacientes estudados poderia estar relacionado ao baixo número de pacientes que apresentaram reaçoes graves após o término da ITV. Também, alguns estudos prévios têm demonstrado que a anafilaxia a veneno de insetos pode ser uma doença autolimitada^10,11. Finalmente, em todos os trabalhos realizados, a decisao de descontinuar a IT foi baseada em diferentes razoes.

Por estas razoes, ainda permanece controverso o momento em que a ITV deve ser descontinuada com segurança e quais as variáveis que poderiam predizer esta segurança. Na tentativa de contribuir para este conhecimento, avaliamos, no presente estudo, 35 pacientes que apresentaram reaçoes anafiláticas a venenos de insetos e comparamos os níveis séricos de IgE específica e a reatividade em testes cutâneos antes e após 3 anos de imunoterapia específica.

CASUISTICA E MÉTODOS

Pacientes

Participaram deste estudo 35 pacientes de ambos os sexos com reaçoes anafiláticas alérgicas graves que receberam ITV por pelo menos 3 anos. Os pacientes eram selecionados para iniciar imunoterapia específica de acordo com os seguintes critérios: história clínica detalhada quanto ao inseto responsável e gravidade das reaçoes, e determinaçao da IgE veneno-específica. O diagnóstico clínico foi baseado nos critérios atualmente propostos para o diagnóstico de anafilaxia e a gravidade das reaçoes foi classificada segundo os critérios descritos por Mueller HL et al.^12,13.

O inseto causador foi identificado através da história clínica e dos resultados da IgE sérica e dos testes cutâneos de leitura imediata. Nos casos em que houve dúvidas na identificaçao do inseto, o paciente foi excluído.

Para a realizaçao dos testes in vivo e/ou in vitro, bem como para iniciar a ITV, todos os pacientes deram o consentimento por escrito após receberam informaçoes sobre o procedimento. Todos os pacientes consentiram em participar deste estudo.

Pesquisa de anticorpos IgE veneno-específicos

Amostras de soro dos pacientes foram coletadas e analisadas por ImmunoCAP^r (Phadia, Brasil) para os venenos de abelha, vespa e formiga antes e após a imunoterapia. Os testes cutâneos foram realizados antes e após a imunoterapia, conforme técnica descrita previamente¹⁴ com extratos fornecidos pela FDA Allergenic Ltda.

Inicialmente realizamos o teste epicutâneo com doses progressivas do respectivo veneno: 0,001 µg/ml, 0,01 µg/ml; 0,1 µg/ml e 1 µg/ml para abelha e vespa; e 1/1.000.000; 1/100.000; 1/10.000 e 1/1.000 para o veneno de formiga (extrato de corpo total) conforme técnica descrita anteriormente¹⁴. A leitura foi realizada após 15 minutos da puntura, sendo considerados positivos todos os testes cujas pápulas apresentassem médias de diâmetro, no mínimo, 3 mm maiores que o controle negativo¹⁴. No caso de resultados negativos, o paciente foi submetido ao teste intradérmico, também com as mesmas concentraçoes. Foram considerados positivos todos os testes onde a pápula, após 15 minutos, foi maior que a pápula inicial formada pela aplicaçao do extrato. O teste foi interrompido quando considerado positivo ou até que se atingisse a dose máxima da concentraçao permitida.

O esquema de administraçao da ITV foi o regime semirrápido (cluster) com o respectivo veneno. Este tipo de imunoterapia implica administrar várias injeçoes em doses crescentes, em geral 2 a 4 doses por visita^15-17. Inicialmente aplicamos a dose de 0.1 cc e em seguida aplicamos 0.2 cc, 0.3 cc e 0.4 cc, sempre com a mesma concentraçao, chegando ao volume total final de 1 ml, com intervalo de 15 minutos entre cada aplicaçao. As doses foram aplicadas sequencialmente, num único dia de tratamento, em dias nao consecutivos. A dose de manutençao foi geralmente alcançada dentro de 4 a 8 semanas, sendo 100 mg/ml para vespa e abelha e 1:100 para formiga (extrato de corpo total). A dose de manutençao foi administrada no intervalo de 28/28 dias.

Antes de cada aplicaçao de imunoterapia os pacientes foram orientados a relatar qualquer ferroada acidental e os sintomas relacionados a elas. Apesar de todos os cuidados em evitar o contato com o inseto, as ferroadas mediante contato acidental podem ocorrer, levando a sintomas clínicos compatíveis com reaçao de hipersensibilidade tipo I, de variada gravidade. No caso de história positiva para ferroadas acidentais no período de intervalo entre as aplicaçoes, foi suspensa a aplicaçao da ITV. Nos meses seguintes ao término do tratamento com a imunoterapia, o paciente foi novamente orientado a relatar a presença de ferroadas acidentais e sintomas relacionados, durante o acompanhamento no ambulatório.

Compararam-se os parâmetros antes e depois da imunoterapia quanto aos seguintes aspectos: tipo de inseto, faixa etária, valores séricos da IgE específica, resultado dos testes cutâneos, presença de novas sensibilizaçoes, ferroadas acidentais durante o tratamento e sintomatologia apresentada.

RESULTADOS

Na Figura 1 observamos que houve diminuiçao dos níveis de anticorpos IgE medidos por ImmunoCAP^r em 78% dos pacientes avaliados, observada em 92% dos pacientes alérgicos a formiga, em 80% dos pacientes alérgicos a vespa (Polistes) e em 56% dos pacientes alérgicos ao veneno de abelha. Em relaçao ao gênero, houve reduçao em 83% das mulheres, e em 73% dos homens.

Figura 1 - Percentual de pacientes que apresentaram reduçao nos níveis séricos de IgE específica por veneno

Quando separamos por faixa etária, 100% dos pacientes de 0 a 20 anos tiveram diminuiçao dos valores de IgE sérica específica; 67% na faixa etária de 21 a 40 anos, e queda menor (60%) no grupo de pacientes com mais de 40 anos.

Com relaçao ao resultado dos testes cutâneos, 38% do total de pacientes apresentaram resultado negativo após o tratamento com ITV. Quando se analisaram os resultados por inseto responsável, 71% dos pacientes alérgicos ao veneno de abelha permaneceram com testes inalterados, 14% diminuíram a sensibilidade e 14% apresentaram teste cutâneo negativo. Para o veneno de vespa, 13% diminuíram a sensibilidade, e 88% apresentaram teste cutâneo negativo. Para o extrato de formiga, 78% permaneceram inalterados, 11% diminuíram a sensibilidade, e 11% apresentaram testes cutâneos negativos (Figura 2).

Figura 2 - Percentual de pacientes cujo resultado de teste cutâneo permaneceu inalterado, diminuído ou negativo por inseto responsável

Essa mesma comparaçao pode ser analisada por faixa etária (Figura 3): a maior porcentagem de testes cutâneos inalterados ocorreu na faixa etária de 0 a 20 anos; 67% dos pacientes entre 21 e 40 anos e 56% dos pacientes com mais de 40 anos apresentaram testes cutâneos negativos.

Figura 3 - Percentual de pacientes cujo resultado de teste cutâneo permaneceu inalterado, diminuído ou negativo, por faixa etária

Após três anos de ITV, a dosagem da IgE sérica foi solicitada para os três insetos: abelha, vespa e formiga. Observamos que 80% dos pacientes nao apresentaram novas sensibilizaçoes, mas 5% dos pacientes que eram alérgicos a abelha apresentaram IgE sérica para o veneno de vespa; 5% dos pacientes alérgicos a vespa apresentaram sensibilizaçao ao veneno de abelha, e 10% dos pacientes que eram alérgicos ao veneno de formiga apresentaram IgE sérica aos venenos de abelha e vespa.

Por fim, quando questionados sobre ferroadas acidentais durante o tratamento, temos a seguinte distribuiçao por inseto: 86% dos pacientes alérgicos ao veneno de abelha foram ferroados durante a imunoterapia; 75% dos pacientes alérgicos ao veneno de vespa e 82% dos pacientes alérgicos ao veneno de formiga também apresentaram episódios de reexposiçao ao longo do tratamento. Em nenhum dos casos de reexposiçao acidental houve reaçao sistêmica.

DISCUSSAO

A recomendaçao padrao para a interrupçao do tratamento com ITV é que a mesma seja mantida até que os testes cutâneos se tornem negativos, o que pode significar um longo tempo de tratamento e comprometer a adesao dos pacientes; portanto, existe um consenso geral que a ITV deve ser mantida por pelo menos 3 a 5 anos. De acordo com a literatura¹⁸ apenas uma minoria de pacientes apresenta testes cutâneos negativos após ITV: 10% após 3 anos, 25% após 5 anos, e 50% após 8 a 10 anos. Entretanto, nosso estudo mostra que após três anos de imunoterapia, 38% dos nossos pacientes apresentam testes cutâneos negativos. Segundo alguns estudos⁸, a descontinuaçao da ITV parece ser segura nos pacientes nos quais os níveis de IgE sérica que estavam presentes antes do tratamento nao puderam mais ser detectados ao final ou durante o curso da ITV. Com relaçao à determinaçao sérica da IgE específica, houve reduçao dos níveis de IgE em 78% dos pacientes como resultado da ITV. Estudos anteriores sugerem, entretanto, que nao é necessário esperar a ausência de IgE especifica após a IT, uma vez que a maioria dos pacientes estudados apresentaram níveis detectáveis de IgE especifica pós-IT e mostraram um grau de proteçao clinica satisfatório mediante a provocaçao com a ferroada do inseto^4,8. Em nossa casuística observamos que os níveis séricos de IgE específica diminuíram mais frequentemente nos indivíduos com menos de 20 anos de idade, mas o desaparecimento da reatividade cutânea foi mais evidente nos indivíduos com mais de 20 anos. Nao existe uma justificativa precisa para este achado, mas alguns estudos mostram que os extremos de idade apresentam uma diminuiçao da reatividade cutânea, o que poderia explicar estas diferenças¹⁴.

A diferença no percentual de testes cutâneos que se tornaram negativos entre os três insetos pode ser explicada pela reatividade cutânea individual de cada paciente e pela padronizaçao de cada extrato, por exemplo, para formiga utilizamos extrato de corpo total.

Nossos achados sao compatíveis com a literatura com relaçao à eficácia do tratamento^17,19, uma vez que todos os indivíduos novamente expostos acidentalmente ao veneno nao apresentaram reaçoes sistêmicas, independentemente do inseto agressor. Embora nem todos tenham sido expostos acidentalmente, os que o foram nao tiveram reaçao. Apesar disso ser uma demonstraçao da alta eficácia da imunoterapia, estes dados foram obtidos através da história clínica, desta maneira, pode haver um viés na observaçao de qual foi o inseto causador, de quais foram as circunstâncias em que ocorreu oevento equantotempodepois deiniciado o tratamento com a ITV ocorreu o contato acidental. Nao observamos uma associaçao direta entre a detecçao de IgE específica in vivo e/ou in vitro após três anos de tratamento e a proteçao clínica.

A observaçao de que novas sensibilizaçoes foram detectadas após o início do tratamento, ainda que apenas em parte dos pacientes, nos chamou atençao, uma vez que este dado nao está descrito na literatura. Como este achado nao está contemplado nos objetivos do presente trabalho, será alvo de estudos posteriores.

Vários estudos realizados até o momento com o objetivo de avaliar possíveis critérios que possam predizer falhas após a interrupçao da ITV, incluindo o nosso, apresentam algumas limitaçoes, como o número reduzido de pacientes, além do fato de que, sem uma nova ferroada, a sensibilidade do paciente tende a diminuir gradativamente com o passar dos anos. A provocaçao com o veneno do próprio inseto agressor, que tem sido considerada como padrao em alguns estudos, apresenta diversas limitaçoes já mencionadas, e em nosso meio nao tem sido realizada por questoes éticas. Sendo assim, a reatividade cutânea e a concentraçao sérica da IgE específica continuam a ser variáveis consideradas nestas situaçoes. Nossos dados mostram que a ITV pode ser descontinuada com maior segurança após os testes cutâneos se tornarem negativos, mesmo com três anos de tratamento. Pacientes que tenham apresentado apenas uma diminuiçao da reatividade cutânea devem ser mantidos em tratamento até 5 anos, quando a avaliaçao deverá ser repetida, ou se, no caso de reexposiçao acidental, já se mostrarem protegidos pelo tratamento recebido.

Nossos achados nos permitem concluir que a imunoterapia por pelo menos 3 anos foi efetiva, pois todos os pacientes que foram ferroados acidentalmente nao apresentaram reaçoes sistêmicas. Além disso, nossos resultados também demonstraram que tanto a IgE sérica específica como os testes cutâneos têm valor limitado como parâmetros de sucesso no tratamento, pois a maioria permanece com positividade, apesar nao apresentar reatividade clínica.

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Este trabalho foi vencedor do Prêmio Lain Pontes de Carvalho, outorgado no XXXVIII Congresso Brasileiro de Alergia e Imunopatologia 2011.

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