INTRODUÇÃO

O I Simpósio Internacional de Imunopatologia em 1958 reuniu pela primeira vez pesquisadores interessados no impacto da imunologia na clínica médica. A partir desse Simpósio, a imunopatologia foi definida como a área de estudos das reações imunes que causam, modificam ou acompanham os estados patológicos¹. Em uma monografia (teaching monography), publicada em 1978 pelo American Journal of Pathology ², Stewart Sell chamou a atenção para a ambiguidade da palavra imunopatologia, composta de dois termos com significados distintos: a imunidade a qual se refere às respostas imunes protetoras contra agentes externos, e a patologia, que é o estudo de doenças². As condições patológicas tais como: as doenças autoimunes, as hipersensibilidades e alergias a substâncias inócuas ou alimentos, e os fenômenos imunopatológicos induzidos por patógenos, são resultados de respostas imunes inapropriadas. A resposta imune ideal é aquela que resulta na eliminação do patógeno e no restabelecimento da homeostase do organismo, sem causar danos celular e tecidual^3,4.

Há um aparente paradoxo no sistema imune da espécie humana, pois a seleção natural, principal mecanismo da Evolução, deveria selecionar fenótipos com defesas imunes efetivas contra patógenos, mas observa-se grande variação nas respostas imunes entre os indivíduos e a ocorrência dos fenômenos imunopatológicos^4,5. A infecção com o vírus da família Coronaviridae, SARS-CoV-2, responsável pela doença conhecida como COVID-19 e pela pandemia que vivemos recentemente^6,7, é um dos exemplos disso. A taxa de mortalidade dessa doença é de, aproximadamente, 3,7%, e chegaram a 50% em pacientes em estágio grave⁸. Os principais sintomas associados à COVID-19 são febre (98% dos pacientes), tosse (76%), dispneia (55%) e mialgia ou fadiga (44%). Nos estágios graves ocorre pneumonia e a síndrome respiratória aguda severa (SARS)⁸.

O vírus SARS-CoV-2 coloniza as vias áreas superiores e a cavidade naso-faríngea⁹. O sistema imune inato está envolvido na resposta inicial às infecções, e com a participação dos receptores TLR3 (Toll-Like receptor 3), TLR-4 e TLR-7, os quais se ligam a moléculas do vírus, presentes no citoplasma das células epiteliais infectadas: dsRNA, proteína Spike e ssRNA, respectivamente, resultando na produção de diversas citocinas com efeitos antivirais, como os interferons (IFNs) e a citocina inflamatória IL-6 (interleucina-6) (Figura 1). A resposta imune adaptativa, que é crítica para o clearence viral, tem a participação de linfócitos T CD4, T CD8 e B e os anticorpos^8,9. Com a migração de células dendríticas que internalizaram antígenos virais, para linfonodos regionais, inicia-se a ativação dos linfócitos T (Figura 1). Estes proliferam e migram para o pulmão, induzindo a produção local de citocinas e o recrutamento celular^8,9. As respostas imunológicas antivirais, entretanto, podem resultar em imunopatologia, quando níveis elevados de citocinas e quimiocinas inflamatórias, tais como IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-α (fator necrosante de tumor) e os IFNs são produzidos no pulmão e sistemicamente, desencadeando mais ativação imune e inflamação, criando um loop de retroalimentação positiva, que resulta em extensa lise tecidual e perda funcional do órgão^8-10 (Figura 1).

Figura 1
Representação esquemática das respostas imunes contra o vírus SARS-CoV-2
O vírus interage com receptores Toll-Like (TLR) nas células epiteliais das vias aéreas induzindo a produção de citocinas. As células dendritícas, transportando antígenos virais, migram para linfonodos regionais, apresentam esses antígenos e ativam linfócitos T, que migram para os pulmões. Os indivíduos podem exibir diferentes perfis de respostas imunes: um relacionado com a produção de níveis controlados das citocinas inflamatórias, resultando no clearence viral e na recuperação do indivíduo infectado; e o outro, com a produção de níveis muito elevados das citocinas inflamatórias, ocasionando na persistência da infecção viral e pneumonia

Apesar da gravidade das manifestações clínicas da COVID-19 estar relacionada às condições sistêmicas manifestadas nos indivíduos infectados⁶, também há variação na intensidade e reatividade das respostas imunes entre os indivíduos infectados, e consequentemente, nos desfechos da doença. A inflamação descontrolada associa-se diretamente à mortalidade, é conhecida como síndrome hiperinflamatória ou tempestade de citocinas, e resulta na SARS⁸. Nosso objetivo nesta revisão é discutir, à luz da Evolução, a seguinte questão: por que as respostas imunes exacerbadas, tais como a produção descontrolada de citocinas inflamatórias, observada na COVID-19, mas também durante o choque séptico e na malária¹³, são conservadas na população?

Na Medicina Evolutiva aplica-se a teoria da Evolução para o entendimento dos problemas de saúde e o aperfeiçoamento das abordagens médicas¹⁴. A princípio, podemos considerar que os fenômenos imunopatológicos conflitam com o Darwinismo e a Evolução^4,12, pois a seleção natural opera no sistema imune, para sua otimização e na manutenção de fenótipos mais adaptados ao ambiente em que vivem^4,5,11. No entanto, a seleção natural também favorece respostas imunes "defeituosas", que resultam em fenômenos imunopatológicos, isto é, em fenótipos com propensão a respostas inflamatórias excessivas. Os três principais fatores que contribuem para a manutenção de fenótipos com respostas imunes hiper-reativas são: o custo-benefício, a coevolução e a história de vida da espécie^4,5,11,12. Nesta revisão, discutiremos esses fatores e responderemos à questão levantada acima.

FONTES DE DADOS

Revisão não sistemática da literatura, com busca e seleção de artigos disponíveis nas bases de dados PubMed, SciELO, Web of Science e Google Scholar System, e publicados entre 1957 e 2022, em inglês ou português, sem restrições de local, tendo como palavras de busca: "SARS-CoV-2", "COVID-19", "immunopathology", "inflammation","cytokines" ou "Biologic Evolution". O levantamento bibliográfico foi realizado em janeiro de 2022.

O CUSTO-BENEFÍCIO

Apesar dos ajustes finos das reações imunes às situações de estresse ocorrerem com frequência, observa-se grande variação, na intensidade das respostas imunes entre indivíduos, de respostas protetoras e estéreis à hiperinflamação, e uma explicação para tal fato é o trade-off ^5,15,16. O conceito de trade-off refere-se aos conflitos seletivos em que uma espécie, ao seguir um caminho evolutivo vantajoso, "pagará um preço" por isso, ou seja, existirá alguma desvantagem associada a essa inovação biológica^5,17,18. Por exemplo, os custos para o completo clearence de um vírus são os danos teciduais causados pelas células do sistema imune no combate ao patógeno⁵. Modelagens matemáticas de várias situações relacionadas às infecções^5,19,20,21 indicaram que o risco de morte devido às infecções com espécies de vírus os quais têm padrão de transmissão semelhante ao do SARS-CoV-2, é mais acentuado do que o risco de morte por conta dos fenômenos imunopatológicos resultantes das respostas imunes. A seleção natural favorecerá defesas imunes mais reativas e intensas, mesmo com algum risco de morte do hospedeiro^5,22. Contudo, há dois custos extras: a probabilidade de erro no reconhecimento de antígenos (reconhecimento do self, ocasionando doenças autoimunes) e um dano colateral exacerbado no tecido infectado^5,20-23.

A metanálise de 86 estudos sobre camundongos nocauteados em genes de citocinas mostrou que o risco de morte por infecções foi maior do que o risco de morte pelos fenômenos imunopatológicos²⁴. Por exemplo, em animais IL-10^-/-, isto é, que não produziam essa citocina anti-inflamatória, infectados com o citomegalovírus CMV, os efeitos imunopatológicos no fígado reduziram, enquanto a replicação viral e a taxa de mortalidade aumentaram²⁶. Assim, o aumento na carga viral estava diretamente associado com o aumento da mortalidade nesses animais. Em termos evolutivos, a persistência de fenômenos imunopatológicos e seu possível custo existem porque a resposta (proteção) imunológica confere benefícios imediatos, tais como a eliminação dos patógenos²⁴.

A COEVOLUÇÃO

Outro fator que contribui para a persistência das respostas imunes intensas, em indivíduos da espécie humana é a coevolução, e nesta seção, pretende-se expor um pouco sobre essa contribuição. O sistema imune é o resultado da evolução simultânea (coevolução) dos hospedeiros, patógenos e simbiontes^4,5,11,22.

A espécie humana atravessou, até o presente, duas importantes transições epidemiológicas²⁷. A primeira aconteceu no período Paleolítico (10.000 a.C.), em que caçadores/coletores viviam em grupos reduzidos e eram nômades, tendo contato com helmintos, bactérias saprófitas, Salmonella e Toxoplasma²⁷. Após o período Neolítico (3.300 a.C.), passaram a viver em assentamentos com número elevado de indivíduos, convivendo com animais de criação, em contato frequente com fezes, lama, água não tratada e organismos de transmissão fecal-oral como os helmintos, além de Mycobacterium tuberculosis as bactérias do tifo e da cólera^27,28. Já a segunda transição epidemiológica aconteceu posteriormente, nos anos 1800, quando a espécie humana progressivamente inicia sua vida em grandes aglomerados urbanos, com acesso a água tratada e hábitos de higiene, convivendo menos com animais de criação e utilizando vermífugos e antibióticos, além da ingestão de alimentos industrializados^27,28. A consequência dessas mudanças foi o contato reduzido com os helmintos e as bactérias pseudo comensais, conhecidos como "os velhos amigos", presentes na lama e na água não tratada, o que resulta em uma microbiota intestinal mais homogênea^27,28.

Com menos exposição aos diversos patógenos e simbiontes velhos amigos, o microambiente do sistema imune também foi alterado e consequentemente o seu perfil regulatório (menos inflamatório). Como é o caso dos helmintos, os quais desenvolveram durante a coevolução com seus hospedeiros, mecanismos imunorregulatórios muito competentes²⁹. Por exemplo, Brugia malayi tem moléculas que mimetizam as citocinas MIF (macrophage-migration inhibition factor ou fator inibidor da migração de macrófagos) e TGF-β (transformig growth factor-beta ou fator de transformação do crescimento-beta), as quais, entre várias funções, são anti-inflamatórias^27-29. O parasita intestinal Schistosoma mansoni produz fosfatidilserina, fosforilcolina e diversas glicanas, que interagem com as células dendríticas e ativam linfócitos TH2 e os regulatórios em seus hospedeiros. A oncocistatina de Onchocerca volvulus impede a ativação de linfócitos T e aumenta a produção de citocinas anti-inflamatórias²⁹. Essas estratégias dos parasitas helmintos resultam em respostas imunes regulatórias e menos inflamatórias, o que facilita sua sobrevivência por tempo prolongado em seus hospedeiros e, consequentemente, nas infecções crônicas observadas nas helmintíases. Ademais, houve com isso, uma contribuição para a presença de um perfil imunológico menos reativo e menos inflamatório na população dos hospedeiros^27-29.

Como vimos, a seleção natural favorece hospedeiros que montam respostas imunes reativas e intensas, e o principal legado coevolutivo dos "velhos amigos" foi a modulação dessas respostas imunes. Com a perda dos "velhos amigos", isto é, a diminuição do contato com parasitas e simbiontes, deixam de ocorrer imunorregulações, e o perfil imunológico mais reativo e inflamatório prevalece na população. De fato, dados epidemiológicos indicam incidências elevadas de doenças crônicas com perfil inflamatório, tais como diabetes, asma e doenças autoimunes nas populações urbanas de países industrializados^27,28.

Outros fatores envolvidos no aparecimento/manutenção do fenótipo "inflamatório" nas populações urbanas são a prevalência de obesidade, condição em que os níveis de citocinas inflamatórias estão aumentados; a carência da vitamina D devido à falta de exposição solar, molécula envolvida na imunorregulação; e o contato com poluentes como a dioxina, que ativa linfócitos inflamatórios TH17^27,28,30.

A HISTÓRIA DE VIDA

A história de vida de uma espécie biológica é caracterizada por aspectos que afetam diretamente o seu sucesso reprodutivo, tais como anatomia, período reprodutivo, tamanho da prole, investimento parental, tempo de desenvolvimento, expectativa de vida e comportamento^5,16,31. Os programas de reprodução e sobrevivência pelos quais os organismos de uma dada espécie completam o seu ciclo de vida, assim como a energia alocada em cada fase de seu desenvolvimento definem os aspectos de cada estágio de vida. A limitação de recursos do ambiente impõe trade offs e restrições, e assim nenhum indivíduo consegue se desenvolver, reproduzir rapidamente, e investir na longevidade, simultaneamente^5,11,16,31. É necessário priorizar um conjunto de características/funções no qual a energia será alocada, em cada fase de vida do organismo³¹. Ademais, a história de vida explica porque as espécies têm padrões particulares de reprodução, desenvolvimento e longevidade que são determinados pela alocação de recursos para maximizar o sucesso reprodutivo. Os eventos que ocorrem durante a vida de um organismo também são moldados pelos aspectos demográficos³¹. Os seres humanos são longevos, o tamanho da prole é pequeno e há uma longa fase pós-natal de dependência nutricional com alto investimento parental. Existe ainda, uma forte pressão seletiva no período inicial de desenvolvimento da espécie, pois o custo adaptativo da mortalidade juvenil é mais alto do que o custo adaptativo da mortalidade de indivíduos mais velhos, que não mais se reproduzem^22,30,31. Assim, na fase inicial de desenvolvimento deve-se privilegiar um sistema imune muito reativo, com memória e plasticidade, o que de fato é observado na nossa espécie. Os genes envolvidos em respostas imunes reativas e intensas, que combatem patógenos e beneficiam o indivíduo nos anos iniciais de vida, em sua fase de maturidade podem ser deletérios, pois induzem fenômenos imunopatológicos^{5,19,23,32,33}. As características genéticas selecionadas no início do desenvolvimento da vida podem ter efeitos negativos em outras fases.

Mais pesquisas empíricas, experimentais e teóricas são necessárias, mas, sem dúvida, os estudos têm avançado na definição dos aspectos evolutivos e adaptativos que resultaram nos fenômenos imunopatológicos experimentados pela espécie humana.

CONCLUSÕES

Nesta breve revisão avaliamos, à luz da Evolução, o aparente paradoxo das respostas imunes na espécie humana, reações imunes que deveriam controlar infecções, mas que podem resultar em danos imunopatológicos irreversíveis (p. ex. a tempestade de citocinas, que ocorre em casos graves da COVID-19). Há o entendimento de que o custo-benefício das respostas imunes exacerbadas explica, parcialmente, a manutenção dessa característica durante a evolução: os riscos de morte devido às infecções exercem pressão seletiva maior do que os riscos de morte devido aos fenômenos imunopatológicos.

A coevolução de patógenos, simbiontes e hospedeiros contribuiu para o surgimento de respostas imunorregulatórias, e as transições epidemiológicas da espécie humana contribuíram para o aparecimento dos fenótipos menos imunorregulatórios e mais inflamatórios. Além disso, a história de vida da nossa espécie revela como os contextos demográficos e a alocação de recursos são determinantes na manutenção do sistema imune mais reativo. Ademais, o conhecimento das bases evolutivas da variabilidade das respostas imunes auxiliará na reinterpretação dos fenômenos imunopatológicos e na formulação de estratégias adicionais de prevenção e tratamento.

AGRADECIMENTOS

Agradecemos à Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) (processo n° 2019/11061-7), ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) (processo n° 405581/2018-1), ao Fundo de Apoio ao Ensino, Pesquisa e Extensão da Universidade Estadual de Campinas (FAEPEX) (processo n° 2513/21), à Gábor Illia Gonda pela ilustração, e à Janys Kerolyn Ballejos Cruz pela revisão do texto.

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