INTRODUÇÃO

A doença granulomatosa crônica (DGC) é uma doença genética heterogênea, que foi descrita pela primeira vez na década de 1950. É um erro inato da imunidade raro, caracterizado por infecções graves e recorrentes, devido ao comprometimento funcional do complexo NADPH oxidase em monócitos e granulócitos neutrofílicos^1,2. Esse complexo enzimático gera superóxido e é essencial para a morte intracelular de patógenos, fungos e bactérias, pelos fagócitos. Além de apresentar efeitos citotóxicos diretos, a produção de espécies reativas de oxigênio parece ter importância para outras funções imunes inatas. A incidência é variável: 1:1 milhão na Itália², 1:300.00 no Japão⁴, 1:250.000 nos Estados Unidos¹ e 1: 70.000 na população árabe israelense⁵.

O pulmão, a pele, os linfonodos e o fígado são os órgãos mais acometidos¹. Pacientes com DGC podem apresentar tuberculose (TB), que é uma infecção oportunista e de alta prevalência mundial, especialmente em países tropicais^6,7. O desenvolvimento da doença pelo bacilo da TB depende da interação entre os fatores imunológicos do hospedeiro e a agressividade do agente infeccioso. A TB na forma pseudotumoral é uma entidade rara, sendo difícil o diagnóstico, podendo ser confundido com neoplasia primária ou secundária. As amostras bacteriológicas costumam ser negativas, o que pode causar um atraso no diagnóstico e na terapêutica⁶. O diagnóstico de DGC pode ser realizado pelo teste da dihidrorodamina (DHR), que mede a digestão intracelular de fagócitos, e é confirmado por estudos de genotipagem⁸.

Estudos recentes relataram uma taxa de sobrevida de aproximadamente 90% aos 10 anos de idade, atribuída ao diagnóstico precoce e instituição de antibioticoprofilaxia, uso de interferon-gama, profilaxia anti-fúngica e transplante de células-tronco hematopoiéticas⁹. Entretanto, a idade média da morte desses pacientes permanece em torno de 30 a 40 anos¹⁰.

O objetivo desse estudo é relatar um caso de TB intratorácica na forma pseudotumoral e óssea que é incomum, no período neonatal, como primeira manifestação de doença granulomatosa crônica. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CAAE: 46255021.4.0000.5259), sendo assinado um termo de consentimento livre e esclarecido pela responsável do paciente.

RELATO DE CASO

Menino, 12 meses, foi encaminhado para investigação imunológica com história de tuberculose (TB) intratorácica, na forma pseudotumoral e óssea (Figura 1). Recebeu a vacina BCG no período neonatal, sem complicações. Aos 19 dias de vida internou com quadro de febre diária, edema e eritema de primeiro quirodáctilo esquerdo. Durante a investigação da criança não se obteve confirmação microbiológica do Mycobacterium tuberculosis, mas pelo aspecto radiológico da imagem pulmonar fez-se o diagnóstico de TB, sendo na ocasião iniciados isoniazida, rifampicina e pirazinamida, com regressão do pseudotumor e remissão completa do quadro ósseo após 12 meses de tratamento. Os pais e a irmã foram investigados para TB, com radiografia de tórax normal e prova tuberculínica reatora, sendo prescrito na ocasião tratamento para infecção latente da tuberculose (ILTB). Os marcadores tumorais foram negativos. Posteriormente, o paciente foi internado duas vezes por pneumonia, sem necessidade de oxigenoterapia, com PCR positivo para SARS-CoV2 na segunda internação. O crescimento e desenvolvimento eram adequados para a idade. Não havia história familiar de erros inatos da imunidade, de abortos espontâneos recorrentes e de consanguinidade entre os pais. Apresentava cicatriz de BCG acima de 3 mm ao exame físico, sem outras alterações.

Figura 1
Angiotomografia de tórax - tuberculose intratorácica forma pseudotumoral

As sorologias para HIV I e II, HTLV I e II resultaram negativas. Hemograma evidenciou anemia. Dosagem de glicose-6-fosfato desidrogenase, imunoglobulinas, perfil linfocitário com resultados normais. Sorologias para sarampo e caxumba IgG reativas. No entanto, o ensaio de dihidrorodamina (DHR) apresentou resultado anormal da produção de ROS em granulócitos após a estimulação e foi sugestivo de DGC (Figura 2). Iniciada profilaxia com sulfametoxazol-trimetroprima e itraconazol com boa evolução clínica. Solicitada a tipagem de HLA e indicado transplante de células tronco hematopoiéticas. A mãe e a irmã apresentaram DHR alterados, sugestivos para portadoras de DGC ligada ao X (Figura 2).

Figura 2
Resultado do teste de DHR. DHR de granulócitos espontâneo (ESP) ou estimulado com PMA (EST) e o não marcado, sem DHR (NM), de amostras do paciente, mãe e irmã, respectivamente, com resultado alterado do paciente, e sugestivo para portador de DGC ligado ao X

Além disso, foi realizado o sequenciamento do gene CYBB para confirmar o diagnóstico de DGC. Os dados da sequência foram analisados usando os bancos de dados NCBI (www.ncbi.nlm.nih.gov), Ensembl SNP (https://www.ensembl.org/index.html), e o Mutation Taster (http://www.mutationtaster.org). Esta análise confirmou uma mutação missense (c.58G>A) no exon 2 que leva a uma substituição de um único aminoácido, G20R na proteína gp91phox. A mesma mutação foi observada em heterozigose na mãe e irmã do paciente (Figura 3).

Figura 3
Resultados de sequenciamento para gene CYBB. Cromatograma para o Controle saudável, paciente, sua mãe e sua irmã, de cima para baixo, respectivamente. Mostra em destaque vermelho a substituição de um único nucleotídeo, c.58G> A, que resulta em uma mudança G20R

DISCUSSÃO

A DGC é um erro inato da imunidade raro, com incidência variável de acordo com a etnia, mais prevalente no sexo masculino (2:1), pelo modelo predominante de transmissão genética (doença ligada ao X)². O lactente do relato de caso é do sexo masculino, e provavelmente apresenta uma doença ligada ao X, uma vez que sua mãe e irmã apresentaram DHR alterados. Entretanto, defeitos em genes autossômicos também podem causar DGC em homens e mulheres¹¹. A DGC ligada ao X é mais comum em áreas com miscigenação, enquanto a forma autossômica recessiva é mais encontrada em áreas com histórico de consanguinidade¹². Não há relato de consanguinidade entre os pais. Crianças com DGC ligada ao X têm apresentação clínica mais grave: início precoce da doença, obstruções frequentes causadas por granulomas, infecções mais frequentes e maior taxa de mortalidade¹¹. Pacientes com DCG apresentam expressão e função reduzidas de receptores Toll-like, receptores de complemento e receptores de quimiocinas que se correlacionam com a gravidade da doença. A causa mais comum da DGC é um defeito na CYBB gene (gp91 phox), localizado no braço curto do cromossoma X (Xp21.1-p11.4)².

Um estudo italiano multicêntrico mostrou que as manifestações infecciosas mais comuns foram infecção pulmonar (pneumonia/abscesso em 50%), dermatite/abscesso subcutâneo (46%), linfadenite (45%), osteomielite e abscesso hepático (16%)³. Arnold et al. observaram que o pulmão, a pele, os linfonodos e o fígado são os órgãos mais acometidos¹. A osteomielite é uma infecção importante na DCG e pode surgir da disseminação hematogênica de patógenos (S. aureus , Salmonella spp. , S. marcescens) ou invasão contígua do osso¹¹. A susceptibilidade a infecções nesses pacientes surge do período neonatal até a idade adulta, e o resultado depende do reconhecimento imediato e da terapia para a infecção subjacente¹².

No Brasil, uma série de 18 pacientes identificou como as manifestações mais comuns de DGC: linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, pneumonia e abscessos. Um segundo estudo, com sete pacientes brasileiros, mostrou que a pneumonia foi a manifestação clínica mais frequente, seguida por infecções de pele, sinusite, otite e abscesso hepático¹³.

Na Europa e na América do Norte, os patógenos mais comuns são Aspergillus spp. , Staphylococcus aureus , Burkholderia cepacia , Serratia marcescens , Nocardia spp. e Salmonella^1,3. Nesses locais, não é comum a infecção por micobactérias. A DGC é a imunodeficiência primária em que é mais comum a infecção fúngica invasiva, afetando os pulmões e a parede torácica¹. Em países em desenvolvimento, o Bacilo de Calmette-Guerin (BCG) e o Mycobacterium tuberculosis são os patógenos mais importantes¹¹. Há relatos de infecção por micobactérias após a BCG e por Mycobacterium tuberculosis na China, no Irã e na América Latina. Entretanto, os pacientes desenvolvem uma forma grave localizada e não disseminada pela BCG e TB pulmonar e não miliar¹¹.

Em países como o Brasil, em que a tuberculose é endêmica, a vacinação com BCG é feita nos primeiros meses de vida, sendo usualmente aplicada no período neonatal. E os pacientes com imunodeficiência podem apresentar reações adversas à vacinação BCG. Um estudo multicêntrico (América Latina, África, Europa e Ásia) realizado por Conti F. e cols. mostrou que a reação adversa ao BCG foi o primeiro sinal da doença em 39 (55%) das 53 crianças com essa reação. Uma reação local ou regional (BCG-ites) foi relatada em 33 (63%) dos 53 pacientes com reação adversa, e uma reação disseminada (BCG-osis) foi observada nos outros 20 (37%) pacientes¹⁴. Além disso, os pacientes com qualquer forma de DGC podem falhar no desenvolvimento de uma resposta imune protetora contra espécies de Mycobacterium, e podem desenvolver TB ativa em qualquer fase da vida. Clinicamente, a infecção por BCG foi em alguns casos a primeira manifestação de DGC no Brasil¹⁴.

Na Argentina, Hong Kong e Iran, até 11%, 54,5% e 31,7% dos pacientes com DGC, respectivamente, apresentaram TB. Crianças com formas graves de tuberculose devem ser investigadas para erros inatos da imunidade¹⁴.

Em um estudo realizado por Oliveira Júnior e cols. com dados do LASID (Latin American Society for Immunodeficiencies), foram avaliados 71 pacientes com DCG com a seguinte distribuição por países: 39% do Brasil, 36% da Argentina, 16% do México, 6% do Chile e 3% da Colômbia. Dos pacientes avaliados, 30% apresentaram reação a BCG com uma prevalência aumentada no grupo com mutação no gene CYBB (85,7%), comparado ao grupo com mutação no gene NCF1 (14,3%). Destes pacientes que apresentaram reação à BCG, 30% apresentou reação disseminada com quadro clínico grave¹³.

Pacientes com DGC podem apresentar alteração na resposta inflamatória e autoimunidade¹. As manifestações inflamatórias são comuns em pacientes com DGC e são observadas com mais frequência no trato gastrointestinal, trato urogenital, pulmões e olhos².

Uma das características da DCG é a formação de granulomas, podendo causar sintomas clínicos de obstrução, como vômitos, disfagia, esvaziamento gástrico lento, perda de peso, obstrução brônquica, obstrução da bexiga, etc.¹¹. No caso relatado, a primeira manifestação clínica foi TB intratorácica na forma pseudotumoral, que regrediu após o início do tratamento específico.

O Brasil está entre os 30 países com maior carga de TB no mundo, com uma taxa de incidência de 80.000 casos/ano. As crianças representam 10% dos casos totais de TB. As crianças menores de cinco anos de idade apresentam maior risco de adoecimento após a infecção primária, quando comparadas aos adultos e adolescentes. A forma pulmonar é a mais frequente, destacando-se o maior potencial de evolução para formas graves de TB, como a meningoencefalite e a miliar. A vacina BCG protege contra essas formas graves e no Brasil, sendo a sua aplicação recomendada ao nascimento. Pacientes com TB devem ser investigados para HIV¹⁵. As manifestações radiológicas mais frequentes na infância são: linfonodomegalias (hilares ou mediastinais), doença miliar (tipo reticulonodular difusa), doença parenquimatosa (condensação pulmonar), atelectasia e derrame pleural (raramente em menores de cinco anos). As alterações na tomografia computadorizada são as consolidações lobares e áreas hipodensas, encontradas em mais de 80% dos casos, e, em menos de 25%, as cavitações¹⁶. A angiotomografia computadorizada de tórax do paciente evidenciou massa mediastinal com centro hipodenso e pequena escavação no seu interior associado a adenopatia hilar, paratraqueal, infracarinal sugestivo de TB.

O diagnóstico de TB em 80% dos casos em crianças menores que 5 anos é feito sem a comprovação bacteriológica, devido à característica paucibacilar da doença na faixa etária pediátrica, o que dificulta a realização de bacterioscopia de escarro em crianças menores¹⁶. Na ocasião do diagnóstico de TB na criança, deve-se sempre pesquisar a história de doença nos contactantes, a fim de se identificar o caso fonte da TB. No caso relatado, os pais e a irmã não apresentaram a doença. O paciente não teve a comprovação bacteriológica, e apresentou regressão completa do quadro clínico com a instituição do tratamento com esquema RIP.

Marine B. e cols. relataram que o diagnóstico de DGC foi feito em média com 4,4 anos (mediana de 2,5 anos, faixa de 0 a 38 anos) e a média de idade do início dos sintomas foi de 1 ano (mediana 7,5 anos, faixa de 0 a 10 anos)¹³. O paciente iniciou os sintomas precocemente, no período neonatal e o diagnóstico de DGC foi realizado aos 13 meses, através do DHR que foi realizado e repetido após 15 dias. O DHR é um ensaio muito sensível e específico que detecta de forma confiável todas as deficiências de NADPH oxidase em neutrófilos¹⁸. O diagnóstico precoce é fundamental para a instituição adequada do tratamento, com uso de antibiótico e antifúngico profiláticos, evitando complicações infecciosas, internações e interferindo na qualidade de vida do paciente. Além disso, é importante encontrar a mutação genética, para aconselhamento genético e eventualmente escolher um doador de medula óssea adequado ou realizar terapia gênica^10,17. No Brasil, ainda não temos disponível a terapia gênica.

Em alguns casos, os pais de paciente com DGC podem considerar ter mais um filho para servir como doador de células-tronco hematopoéticas para o irmão afetado¹². Neste relato de caso, os pais, em princípio, não pensam em ter mais filhos. Pensando no aconselhamento genético, foi solicitado o DHR e análise genética materna e da irmã. Os resultados dos DHRs tiveram resultados alterados e a genética confirmou que ambas apresentam a mesma variante encontrada no paciente (c.58G>A), na forma heterozigota. Esta é uma mutação missense no exon 2 do gene CYBB, resultando na mudança de aminoácido p.G20R no domínio N-terminal. Essa é uma mutação já descrita¹⁸. Os dados deste estudo destacam a relevância do diagnóstico genético para o aconselhamento familiar definitivo, visto que uma nova gestação da mãe tem 50% de chance de nascer um menino com DGC, o mesmo para a futuras gestações da irmã.

O uso profilático com sulfametoxazol-trimetoprima ou doxicacilcina e itraconazol a longo prazo mostrou a redução de infecções em pacientes com DGC, e é recomendado durante os períodos sem infecção^19,20. A partir do início da profilaxia com essas medicações, o paciente ficou clinicamente estável, sem outras internações devido a intercorrências infecciosas. Recomenda-se também a prevenção de infecções por meio de imunizações¹¹.

A BCG é uma vacina obrigatória na América Latina. É geralmente administrada durante o período neonatal. Esta prática é potencialmente prejudicial para os pacientes com DCG, SCID ou outra imunodeficiência que afeta os fagócitos ou função da célula T. Testes de triagem neonatal para DCG e outros defeitos de fagócitos deveriam ser realizados antes da vacinação BCG¹³.

No México e na Argentina, os pacientes com DGC têm acesso à terapia de rotina com interferon-gama, feita por via subcutânea, três vezes por semana. No Brasil, esse medicamento não é registrado pela agência nacional reguladora, limitando o acesso para uso¹³.

No estudo de Oliveira-Junior e cols. foram realizados transplantes de medula óssea em pacientes no Brasil, México e Argentina, dependendo da disponibilidade de um doador compatível. A terapia gênica para imunodeficiências primárias ainda não está disponível na América Latina¹³.

Agudelo-Flórez e cols. descreveram uma série de 14 pacientes com DCG da América Latina (10 brasileiros, 2 chilenos e 2 mexicanos), em que todos iniciaram quadro infeccioso antes de 2 anos. Nenhum apresentou reação grave à BCG. Todos fizeram uso profilático de sulfametoxazol/trimetoprim, 11 fizeram itraconazol e 2 receberam interferon gama recombinante regularmente²¹.

Outros diagnósticos diferenciais devem ser excluídos, como a deficiência de G6PD, porque essa deficiência na forma grave pode levar à formação insuficiente de NADPH nos leucócitos, dificultando a atividade da NADPH oxidase¹¹.

Martire B. e cols. relataram uma taxa de sobrevida de 97%, 83% e 46% aos 10, 20 e 25 anos respectivamente, desde o diagnóstico da doença³.

Relatamos um caso raro de lactente com forma pseudotumoral e óssea de TB, sendo importante afastar outras causas com clínica e imagens semelhantes e investigar erros inatos da imunidade nesses casos, o que é relevante para o tratamento precoce e aconselhamento genético.

AGRADECIMENTOS

Agradecemos ao paciente e aos seus familiares por sua cooperação no estudo.

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