INTRODUÇÃO

A dermatite atópica (DA) é uma doença inflamatória crônica da pele, caracterizada por intenso prurido e eczema recorrente¹. Acomete principalmente a infância, mas tem se tornado bastante prevalente em adolescentes e até em adultos². Apesar de ser geralmente não fatal, apresenta uma carga psicossocial importante para os pacientes e seus familiares.

A gravidade da DA pode ser avaliada através de um escore denominado Scoring Atopic Dermatitis (SCORAD)³. Este índice considera a extensão da doença, a gravidade da lesão e a presença de sintomas subjetivos, como prurido e a perda de sono. O SCORAD é uma medida objetiva que permite a avaliação do paciente ao longo do tempo e comparação entre diferentes estudos¹.

O impacto na qualidade de vida (QV) dos pacientes com DA pode ser aferido através de diversos instrumentos⁴. Um dos mais utilizados é o Questionário de Índice de Qualidade de Vida em Dermatologia (DLQI-BRA)⁵. Os riscos para a QV decorrentes da DA têm sido reconhecidos, mas esse impacto ainda é pouco explorado na população adulta^6-8.

O tratamento da DA envolve a hidratação cutânea e medicações anti-inflamatórias⁴. Entre os anti-inflamatórios, os mais utilizados são os corticosteroides tópicos e os inibidores de calcineurina⁴. Em casos graves, pode haver necessidade de terapia sistêmica com imunossupressores como ciclosporina, metotrexato e azatioprina⁴. Mais recentemente, alguns imuno-biológicos estão em desenvolvimento para controle da DA⁹. O dupilumabe é um anticorpo monoclonal com ação dupla anti-IL-4/IL-13, liberado para tratamento de crianças a partir de 6 anos com DA grave e adolescentes/adultos com DA moderada a grave⁹.

O objetivo deste artigo foi relatar uma série de casos de pacientes adolescentes e adultos com DA grave e sua resposta ao dupilumabe durante a pandemia de COVID-19.

RELATO DE CASOS

Caso 1

I.B.P., 28 anos, masculino, com DA desde os 5 anos de idade. Apresentava asma parcialmente controlada em uso de terapia combinada (corticoide inalatório e beta-agonista de longa duração), rinite alérgica, alergia a camarão e à amoxicilina-clavulanato. Referia piora significativa das lesões cutâneas no ano de 2020. Estava em uso regular de bilastina (dose dobrada), corticoide tópico de potência moderada (mometasona), tacrolimus tópico nas pálpebras, hidratante cutâneo, além de uso frequente de antibióticos tópicos, sistêmicos e corticoides sistêmicos. Exames (22/09/2020): IgE total: 4588 KU/L; IgE específica para Blomia tropicalis > 100 KU/L; Dermatophagoides pteronyssinus > 100 KU/L; Dermatophagoides farinae > 100 KU/L; epitélio de cão 1,98 KU/L; epitélio de gato 0,16 KU/L; Aspergillus fumigatus 0,36 KU/L; camarão 48 KU/L. Foi aplicado o DLQI-BRA, totalizando 15 pontos de um máximo de 30 pontos, o que indica comprometimento elevado na qualidade de vida da paciente, e calculado o SCORAD inicial de 74 no dia 22/09/2020, o que indica uma dermatite grave. Já havia sido submetido à imunoterapia específica com ácaros em ocasiões anteriores. O paciente recusou-se a iniciar o tratamento com imunossupressor sistêmico por temer os efeitos colaterais dos medicamentos e alguma possível evolução mais grave da COVID-19 durante a pandemia. Considerando a gravidade do quadro da DA e o impacto na QV além da asma parcialmente controlada, optou-se por iniciar dupilumabe em dezembro de 2020. O paciente retornou em 26/01/21, após 4 aplicações do dupilumabe, com SCORAD de 24,2 e melhora significativa do prurido. Em relação aos efeitos colaterais, relatou apenas eritema facial discreto ocasionalmente e prurido ocular. Mantém o uso de dupilumabe e está atualmente com a asma controlada em uso de terapia combinada. Teve suspeita de quadro de COVID-19 durante o uso de dupilumabe (sintomas sugestivos, além de contato intradomiciliar com PCR positivo), mas não colheu PCR. Teve boa evolução, sem necessidade de internação.

Caso 2

M.M.S.R., 19 anos, feminino, com DA desde os 6 meses de idade. Apresentava rinite, mas não possuía outras comorbidades alérgicas. Referia piora significativa das lesões cutâneas no ano de 2020. Estava em uso regular de bilastina (dose dobrada), corticoide tópico de potência moderada (mometasona), tacrolimus tópico nas pálpebras, hidratante cutâneo, além de uso frequente de antibióticos tópicos, sistêmicos e corticoides sistêmicos. Exames (11/08/2020): IgE total 5000 KU/L; IgE específica Dermatophagoides pteronyssinus > 100 KU/L; Dermatophagoides farinae > 100 KU/L. Foi aplicado o DLQI-BRA, totalizando 15 pontos de um máximo de 30 pontos, o que indica comprometimento elevado na qualidade de vida da paciente, e calculado o SCORAD inicial de 62,6 no dia 04/08/2020, o que indica uma dermatite grave. Já havia sido submetida à imunoterapia específica com ácaros em ocasiões anteriores. Recusou o uso de imunossupressor sistêmico devido aos possíveis efeitos colaterais. Optou-se por iniciar dupilumabe em janeiro de 2021 devido à gravidade do quadro e a QV da paciente, mesmo sem o uso de imunossupressores sistêmicos. A paciente retornou em 31/03/21, após 5 aplicações do dupilumabe, com SCORAD de 18,5, com melhora substancial do prurido cutâneo (cerca de 90%). Em junho de 2021, a paciente queixou-se de conjuntivite após a aplicação do dupilumabe, sendo prescrito colírio com lubrificantes e feito encaminhamento para Oftalmologia. Repetido o DLQI-BRA em agosto de 2021, totalizando 2 pontos.

Caso 3

M.S.S.A.A., 19 anos, feminino, com DA desde os 6 anos de idade, sem outras comorbidades alérgicas (asma, rinite ou alergia alimentar). Referia piora significativa das lesões cutâneas no ano de 2020. Estava em uso regular de bilastina (dose dobrada), corticoide tópico de potência moderada (mometasona), hidratante cutâneo, além de uso frequente de antibióticos tópicos, sistêmicos e corticoides sistêmicos. Exames (12/11/2020): IgE total: 897 KU/L; IgE específica Dermatophagoides pteronyssinus 56,8 KU/L; Dermatophagoides farinae 54,8 KU/L; Blomia tropicalis 10,5 KU/L; formiga 4,7 KU/L; epitélio de cão; gato e fungos negativos. Foi aplicado o DLQI-BRA, totalizando 29 pontos de um máximo de 30 pontos, o que indica comprometimento muito grave na qualidade de vida da paciente, e calculado o SCORAD inicial de 83,5, o que indicava uma dermatite grave no dia 06/01/2021. Já havia sido submetida à imunoterapia específica com ácaros no ano de 2020, com piora das lesões, sendo suspensa após duas séries. Recusou o uso de imunossupressor sistêmico devido aos possíveis efeitos colaterais e medo de evoluir para um quadro de COVID-19 grave. Optou-se por iniciar dupilumabe devido à gravidade do quadro e o impacto na qualidade de vida da paciente, mesmo sem o uso de imunossupressores sistêmicos. A paciente retornou em 24/03/21, após quatro aplicações do dupilumabe, com SCORAD de 21. Apresentava muitas lesões hipertróficas residuais principalmente em membros inferiores, e estava buscando tratamento com a Dermatologia.

Caso 4

M.E.T.N.O., 16 anos, com DA desde os 2 meses de idade. Apresentava asma e rinite alérgica. Referia piora significativa das lesões cutâneas no ano de 2020. Estava em uso regular de fototerapia (sem resposta). Além disso, já utilizava bilastina (dose dobrada), corticoide tópico de potência moderada (mometasona) e hidratante cutâneo. Fazia uso frequente de antibióticos tópicos e sistêmicos e corticoides sistêmicos. Exames (17/12/2020): IgE total: 875 KU/L; (14/06/2018) IgE total 279 KU/L; IgE específica Dermatophagoides pteronyssinus 15,2 KU/L; Dermatophagoides farinae 7,31 KU/L; Blomia tropicalis 32,1 KU/L; formiga 1,13 KU/L; epitélio de cão e gato negativos. Foi aplicado o DLQI-BRA, totalizando 29 pontos de um máximo de 30 pontos, o que indicava comprometimento muito elevado na qualidade de vida da paciente, e calculado o SCORAD inicial de 76,3, o que indicava uma dermatite grave no dia 02/03/2021. Já havia sido submetida à imunoterapia específica com ácaros no ano de 2018, com piora das lesões, sendo suspensa. Recusou o uso de imunossupressor sistêmico devido aos possíveis efeitos colaterais. Optou-se por iniciar dupilumabe devido à gravidade do quadro e o impacto na QV da paciente, mesmo sem o uso de imunossupressores sistêmicos. Iniciado dupilumabe em maio de 2021 com queda do SCORAD para 24,9 em agosto de 2021, como evidenciado nas Figuras 1,2 e 3. Repetido o DLQI-BRA em agosto de 2021, totalizando 3 pontos. Teve quadro de COVID-19 leve em julho de 2021, confirmado por PCR, sem necessidade de ida à emergência ou internação. Refere que durante o quadro apresentou apenas odinofagia. Adiou a aplicação do dupilumabe devido ao quadro de COVID-19.

Figura 1
Caso 4: ombro esquerdo (antes do início do dupilumabe)

Figura 2
Caso 4: região poplítea (antes do início do dupilumabe)

Figura 3
Caso 4: ombro esquerdo (depois do início do dupilumabe)

DISCUSSÃO

Em todos os casos relatados houve piora significativa da DA durante o ano de 2020, coincidindo com o período da pandemia de COVID-19, ressaltando a importância do fator emocional como agravante dos casos de DA¹. Por outro lado, após o início do dupilumabe houve melhora substancial da QV dos pacientes, como evidenciado pelo DLQI-BRA⁴. Desse modo, percebe-se que a utilização de diferentes instrumentos pode ser útil para uma melhor aferição do impacto da DA na vida dos pacientes.

Outro aspecto importante é o longo tempo de evolução da doença, com quadro grave, todos com SCORAD acima de 50. O SCORAD é uma ferramenta amplamente utilizada para avaliação da gravidade da DA, pois considera a extensão da doença, a intensidade das lesões e a presença de sintomas subjetivos^1,3. Todos os pacientes tiveram melhora importante do SCORAD após o início do dupilumabe, tanto de critérios subjetivos, como prurido, como da intensidade e extensão das lesões. Outras ferramentas podem ser usadas para aferição da gravidade da DA, como o EASI e o IGA¹. Optamos por utilizar o SCORAD por ser o mais simples, com aferição através de aplicativo.

O uso frequente dos corticosteroides sistêmicos para controle das exacerbações da DA foi observado em todos os casos relatados, e é uma prática muito comum no nosso meio. Por outro lado, deve ser observado que aumenta o risco de infecções, além de efeitos colaterais graves, muitas vezes irreversíveis. Já foi demonstrado em metanálise (10 estudos, n = 6.548 pacientes) que o uso de corticosteroides em pacientes com pneumonia por Influenza esteve associado a maior mortalidade, maior tempo de estadia em unidade de terapia intensiva, e maior taxa de infecção secundária¹⁰. Assim, especialmente em tempos de pandemia de COVID-19, o uso de corticosteroide oral deve ser evitado, sempre fazendo-se redução gradual e lenta caso o paciente esteja com o uso prolongado, tomando-se cuidado para o risco de insuficiência adrenal na retirada abrupta.

Por último, merece destaque a discussão sobre o escalonamento das etapas de tratamento. A terapia tópica geralmente é suficiente para controle de pacientes com DA leve a moderada. Entretanto, nos casos moderados a graves, principalmente quando há doença refratária, pode haver necessidade de introdução de terapia com imunossupressores sistêmicos. A ciclosporina, a azatioprina, o metotrexato, e o micofenolato mofetil já demonstraram resultados positivos no tratamento de pacientes com DA grave. Por outro lado, são medicamentos que não podem ser utilizados por muito tempo, devido aos seus potenciais efeitos tóxicos. Além disso, muitos desses fármacos não são licenciados para uso na DA no Brasil e não são distribuídos de forma gratuita pela rede de saúde. O metotrexato e a ciclosporina estão entre os medicamentos mais utilizados, mas ambos são associados com aumento no risco de infecções. O registro BIOBADADERM (Spanish Registry of Adverse Events for Biological Therapy in Dermatological Disease) que incluiu 2.153 pacientes com psoríase mostrou uma taxa mais alta de infecção para ciclosporina versus metotrexato de 58%¹¹. Numa comparação de metotrexato (n = 50) versus ciclosporina (n = 47) em adultos com DA moderada a grave, as taxas de infecções foram 32% e 24%, respectivamente¹². Outra consideração é o potencial impacto desses imunossupressores na susceptibilidade/gravidade da infecção pelo SARS-CoV-2. Os pacientes da nossa série se recusaram a usar os imunossupressores por temer os efeitos colaterais. São efeitos que podem ser controlados e monitorados através de exames periódicos. Antes de se iniciar o uso deste tipo de medicação, necessitamos do consentimento dos pacientes. Os benefícios versus riscos devem ser explicados, para que possamos tomar uma decisão compartilhada.

O dupilumabe é um anticorpo monoclonal que inibe o IL-4 e o IL-13, por ligação às subunidades IL-4α e IL-13α-1 do receptor, inibindo a via de sinalização JAK-STAT¹³. Dessa forma, há uma redução da produção de citocinas de padrão Th2, IgE e melhora na função da barreira cutânea¹³. Foi o primeiro biológico aprovado para uso na DA, com eficácia comprovada em pacientes com DA moderada a grave, assim como observado nos nossos pacientes. Uma análise de sete ensaios clínicos randomizados mostrou que pacientes adultos com DA tratados com dupilumabe apresentaram menor risco de infecções graves, infecções cutâneas e infecções herpéticas (eczema herpeticum ou herpes zoster) comparados ao placebo¹⁴. Além disso, através do tratamento concomitante da asma, na teoria, haveria melhor evolução durante uma infecção na pandemia de COVID-19.

Os efeitos colaterais observados na nossa casuística foram conjuntivite e eritema facial. Esses efeitos são semelhantes aos descritos na literatura, e geralmente não impedem a continuidade do uso da medicação. A razão pela qual o dupilumabe causa conjuntivite ainda não é completamente conhecida¹³. De qualquer forma, permanece como uma opção terapêutica muito mais segura quando comparada aos imunossupressores sistêmicos, que podem levar à pancitopenia, hepatotoxicidade ou insuficiência renal¹³. É importante considerar que durante o tratamento com dupilumabe, há contraindicação para aplicação de vacinas com componentes vivos, mas pode-se aplicar vacinas de componentes inativados como as do SARS-CoV-2.

Existem poucos estudos sobre a evolução da COVID-19 em pacientes em uso de dupilumabe. Na nossa casuística, um paciente teve suspeita de infecção não confirmada e evoluiu bem, sem necessidade de internação. Outra paciente teve infecção confirmada também com boa evolução. Uma publicação recente mostrou uma de série de 71 pacientes adultos com DA na Lombardia em uso de dupilumabe e apenas dois tiveram infecção confirmada por COVID-19 (um destes pacientes tinha comorbidades e precisou ser hospitalizado, mas não ficou com sequelas)¹⁵. Em Milão, entre 245 pacientes em uso de dupilumabe, apenas dois desenvolveram COVID-19 (sem complicações)¹⁶. Num estudo retrospectivo em Toronto, de 162 pacientes em uso de duplilumabe, apenas um teve que descontinuar o tratamento devido a preocupações do paciente, mas não por causa de infecção¹⁷.

Concluindo, os pacientes com DA grave têm grande impacto na QV e, durante a pandemia de COVID-19, muitos apresentaram piora significativa do seu quadro dermatológico. Nesse contexto, o dupilumabe se mostrou uma opção terapêutica eficaz e segura para tratamento destes pacientes. Novos estudos são necessários para avaliação de segurança e eficácia de imunossupressores em comparação a imunobiológicos, como o dupilumabe, durante a pandemia de COVID-19.

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