INTRODUÇÃO

Desde o surgimento da pandemia de Coronavírus em 2019, notamos que crianças e adolescentes têm sido menos afetados. Estatísticas nacionais da Ásia, Europa e América do Norte mostram que os casos pediátricos são cerca de 2,1% a 7,8% do total de casos de COVID-19^1-3. E naqueles indivíduos infectados, os sintomas se mostram mais leves em crianças do que em adultos, com uma pequena proporção de crianças necessitando internação hospitalar⁴. Porém, com a evolução da pandemia, começaram a ser reportados casos de quadros febris cerca de 4-6 semanas após picos de infecções agudas pelo SARS-CoV-25. Um estudo do Centers for Disease Control and Prevention (CDC) documentou a presença de 570 casos e 10 mortes, com média de idade de 8,3 anos, e em 99% dos casos havia RT-PCR ou sorologia positiva para a COVID-19⁶.

A apresentação clínica é similar a outras condições inflamatórias multissistêmicas conhecidas em Pediatria, como a Doença de Kawasaki e a Síndrome do Choque Tóxico^7-8, porém esta nova entidade apresenta algumas particularidades, sendo denominada Síndrome Inflamatória Multissistêmica associada à COVID-19 (MIS-C). Os principais sintomas são: febre prolongada, diarreia, rash cutâneo, conjuntivite, edema de extremidades, alterações de mucosas, envolvimento do sistema nervoso central, lesões cardíacas e aneurismas de artérias coronárias, podendo ocorrer evolução para choque cardiogênico e falência de múltiplos órgãos⁹.

De modo diferente da doença de Kawasaki, que acomete preferencialmente a população asiática e menores de 5 anos, a MIS-C ocorre em indivíduos mais velhos (descritos casos até em pacientes com 21 anos de idade) e é mais prevalente em populações de origem afro-americana e hispânicos¹⁰. Outras características mais marcantes da MIS-C em relação às demais síndromes inflamatórias são que os sintomas abdominais, leucopenia, elevação de peptídeo natriurético cerebral (BNP), troponina, PCR e ferritina são muito mais proeminentes¹¹.

FISIOPATOLOGIA

A população pediátrica apresenta uma menor tendência a apresentar quadros agudos graves de COVID-19, provavelmente devido a alterações moleculares existentes entre adultos e crianças. O receptor primário para a entrada do vírus nas células é a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2). A ECA2 é coexpressa associada a uma serino protease transmembrana (TMPRSS2), sendo ela a responsável por clivar a proteína spike viral em dois fragmentos: S1, essencial para a fixação viral; e S2, que guia a fusão viral na célula-alvo¹². Crianças expressam menor quantidade de ECA2 no seu epitélio pulmonar, e a expressão da TMPRSS2 é regulada por níveis de andrógenos e seus receptores, que são reduzidos em menores de 12 anos de idade¹³.

O surgimento da MIS-C pode estar associado a um mecanismo chamado aprimoramento anticorpo dependente. Ele já foi descrito em outras infecções virais como na dengue e zika vírus¹⁴. Consiste na formação de imunocomplexos contendo o antígeno viral e anticorpos não neutralizantes. As porções FC destes anticorpos não neutralizantes dos imunocomplexos se ligam a receptores específicos nas membranas de células imunitárias, levando à entrada do vírus na célula de um modo independente da tradicional ligação da proteína spike viral à ECA2. Anticorpos não neutralizantes anti-spike para SARS-CoV-1 têm sido implicados na piora da inflamação em primatas e em macrófagos humanos, o que leva à hipótese de que estes mesmos tipos de anticorpos contra SARS-CoV-2 podem estar associados à resposta inflamatória exacerbada da MIS-C¹⁵.

O sistema imune inato parece ser responsável pela cascata inflamatória que leva ao dano tecidual. Os macrófagos, estimulados pela resposta de anticorpos, aumentam a captura viral, levando à produção aumentada de citocinas pró-inflamatórias, num fenômeno chamado tempestade de citocinas¹⁶. O soro de pacientes com MIS-C revela níveis elevados de IL-1B, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, interferon gama e TNF⁵.

Imunofenotipagem por citometria de fluxo mostra linfopenia de células B e T, com redução de CD4, CD8, células gama/delta¹⁷.

Autoanticorpos também têm sido implicados na patogênese da MIS-C. Foram detectados anticorpos anti-endoglina, anti MAP2K2 (mitogen-activated protein kinase 2), anti-caseina quinase, anti-Jo e anti-La, assim como reatividade de anticorpos contra proteínas envolvidas na regulação imune, função endotelial e biologia gastrointestinal. A geração de autoanticorpos é muito interessante em tentar explicar parte da resposta imunológica exagerada, porém seu exato papel na patogênese da MIS-C ainda não foi determinado⁵.

Os neutrófilos também desempenham seu papel, com a formação de armadilhas extracelulares dos neutrófilos (NET). Estas agem como uma rede de DNA livre, histonas e conteúdo dos grânulos dos neutrófilos, ampliando a resposta inflamatória e gerando um estado protrombótico¹⁸.

QUADRO CLÍNICO

A definição de caso de MIS-C é baseada na apresentação clínica: evidência de acometimento de dois ou mais órgãos, ausência de outras causas infecciosas evidentes e confirmação de infecção ou exposição recente ao SARS-CoV-2.

O espectro clínico vai desde um quadro febril persistente, passando por situação que simula a Doença de Kawasaki, até quadros graves com choque refratário e falência de múltiplos órgãos¹⁹.

Os critérios da Organização Mundial da Saúde para o diagnóstico de MIS-C são listados a seguir.

(1) Idade: 0-19 anos.

(2) Sinais de inflamação: febre e elevação de marcadores inflamatórios (PCR, ferritina) por três ou mais dias.

(3) Principais características (pelo menos dois dos seguintes itens):

- conjuntivite não purulenta bilateral ou exantema mucocutâneo;

- choque ou hipotensão;

- disfunção miocárdica, pericardite, valvulite ou alterações em artérias coronárias (inclui achados ecocardiográficos, elevação de troponina ou BNP);

- evidência de coagulopatia (alteração de tempo de protrombina, KPTT, elevação de D-dímero);

- alterações gastrointestinais agudas (diarreia, vômitos, dor abdominal).

(4) Exclusão de outras causas infecciosas.

(5) RT-PCR ou sorologia positivos para COVID-19, ou contato recente (4 semanas) com pacientes com COVID-19¹⁹.

Em comparação com a Doença de Kawasaki, um maior número de pacientes com MIS-C se apresenta com envolvimento cardíaco, sintomas gastrointestinais, hiponatremia, hipoalbuminemia. Cerca de 80% dos pacientes com MIS-C apresenta lesões cardíacas, com elevação dos níveis de troponina e BNP²⁰.

TRATAMENTO

Ainda não há um protocolo unificado de tratamento para a MIS-C, mas a maioria dos centros de referência tem adotado protocolos específicos, baseando-se no tratamento de Doença de Kawasaki, sempre envolvendo equipe multidisciplinar com pediatra, intensivista, infectologista, cardiologista e imunologista.

O suporte geral é crucial, com atenção aos sinais vitais, hidratação e estado metabólico. Drogas vasoativas podem ser necessárias, e recomenda-se tratamento com antibióticos de amplo espectro.

A primeira opção de tratamento específico é o uso de imunoglobulina humana endovenosa, na dose de 2 g/kg, infundida lentamente, por cerca de 12 horas. Outras drogas imunomoduladoras, como Infliximabe (anti-TNF), Tocilizumabe (anti-IL-6) e Anakinra (anti-IL-1R) têm mostrado níveis de eficácia, no entanto não há consenso sobre seu uso, podendo ser aplicadas de acordo com a disponibilidade e da experiência de uso da equipe de atendimento²¹.

O uso de esteroides é preconizado. Dexametasona em baixas doses parece ser benéfica em suprimir a resposta imune exagerada. Outras drogas, como metilprednisolona e prednisolona, também têm sido utilizadas, porém ainda são necessários mais estudos para identificar o verdadeiro papel dos esteroides, suas doses ótimas e qual é a droga específica mais apropriada.

Avaliação de coagulopatia é imperativa, e se houver alterações nos níveis de D-dímero ou no coagulograma, deve ser discutida com hematologista pediátrico a terapia com anticoagulantes. Aspirina em baixas doses (3-5 mg/kg) é utilizada até que avaliação ecocardiográfica exclua presença de lesões ou aneurismas em artérias coronárias²².

Aneurismas de coronárias têm sido identificados não somente nos casos graves, mas também em casos onde as únicas manifestações eram febre e alterações de marcadores inflamatórios. Logo, é obrigatória a avaliação ecocardiográfica e dosagem de troponina e/ou BNP na abordagem inicial. Em casos graves pode ser necessário acompanhamento com ecocardiogramas diários, assim como realização deste exame no momento de alta e com duas e seis semanas após a alta²³. A ressonância magnética cardíaca pode ser utilizada, mas é um exame restrito aos grandes centros e de difícil execução, principalmente em pacientes jovens e em estado geral grave²⁴.

O paciente pode receber alta hospitalar quando estiver afebril, normotenso, hidratado, sem necessidade de O₂ suplementar, e as provas de atividade inflamatória estiverem normais.

REFERÊNCIAS

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