INTRODUÇÃO

As síndromes associadas à criopirina (CAPS - do inglês Cryopirin Associated Periodic Syndrome) representam um grupo espectral de doenças associadas a mutações no inflamassoma NLRP3, que é codificado pelo gene do mesmo nome (MIM #606416)¹. Ao menos três síndromes bem definidas podem ser enquadradas neste espectro, sendo elas: Síndrome Autoinflamatória Familiar Associada ao Frio (FCAS - Familial Cold Autoinflammatory Syndrome; OMIM #120100), Síndrome Muckle-Wells (SMW - OMIM #191900), e Síndrome CINCA/NOMID (CINCA - Chronic-Infantile-Neurological-Cutaneous-Articular; OMIM #607115)². Apesar de tais síndromes serem didaticamente classificadas em três doenças distintas, na prática clínica existe um continuum entre elas. O principal marco clínico comum a todas é o rash urticariforme, de natureza neutrofílica, associado à febre recorrente e a outros sinais sistêmicos como mal estar, fadiga, dor abdominal e eritema ocular (conjuntivite), sempre acompanhados de elevação de provas inflamatórias. O que difere as três síndromes é o grau de acometimento neurológico e articular^1,2. Curiosamente, dois outros genes também foram associados ao perfil clínico das FCAS, sendo eles (NLPR12; MIM #609648)^3,4 e (NLRC4; MIM #606831)⁵.

Os inflamassomas são complexos multiproteicos localizados no citoplasma celular. Eles atuam como "alarmes" imunológicos que disparam diante de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), tanto de infecção quanto de perigo, desde que estejam dentro da célula. Os inflamassomas ativam caspases inflamatórias (cysteine-dependent aspartate-directed proteases) que promovem a maturação de duas potentes citocinas pró-inflamatórias, a interleucina 1 (IL-1) e a interleucina 18 (IL-18). Este processo culmina com um tipo peculiar de morte celular denominada piroptose^6-8.

Nesse trabalho, os autores propõem-se a revisar o estado da arte dos múltiplos espectros biológicos, clínicos, genéticos e terapêuticos das CAPS.

MATERIAIS E MÉTODOS

Foram feitas buscas na rede de dados PubMed utilizando os termos NLRP3, NLRP12, NLRC4, CAPS, Muckle-Wells, e CINCA/NOMID, sem uso de qualquer filtro. Os seguintes temas, isolados ou em conjunto, foram considerados na seleção dos artigos: diagnóstico clínico, diagnóstico laboratorial, diagnóstico genético, tratamento clínico, transplante de medula óssea, terapia gênica e prognóstico. Os resultados foram descritos de forma narrativa com revisão crítica dos principais tópicos levantados.

RESULTADOS

Ao todo 123 artigos foram selecionados. Após exclusão de dados duplicados ou não relevantes associados ao tema, 49 restaram como base para a construção do manuscrito final.

Imunofisiopatologia

A montagem do inflamassoma no citoplasma celular depende inicialmente do estímulo. A maioria dos inflamassomas é composta por três unidades, sendo uma sensora, um componente adaptador e um componente efetor, como a caspase 1. As moléculas sensoras podem ser de duas classes, os receptores associados a NOD (NOD-like receptors, NLRs) ou receptores semelhantes ao AIM2 (AIM2-like receptores, ALRs). Apesar do genoma humano ser capaz de formar 22 receptores NLRs, somente NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP12 e NLRC4 são formados nos seus respectivos inflamassomas. O sensor essencial é formado por um domínio recrutador de caspase (CARD), um complexo pirina (PYD), um domínio oligomerizante e ligador de nucleotídeos (NACHT) e um domínio repetitivo e rico em leucinas (LRR). Curiosamente, os domínios NACHT e LRR são essenciais para manterem o inflamassoma inativo. Para se montar, um ASC recruta via PYD e CARD a pro-caspase 1^9-12.

Um destes complexos inflamassomas e de relevância neste artigo é o NLRP3 (NOD, LRR, e domínio pirina contendo proteína 3) que detecta diversos resquícios microbianos, sinais de perigo endógenos e irritantes internos/externos. Após contato com qualquer um destes sensores ocorre formação e ativação do complexo tripartite (inflamassoma NLRP3). A montagem deste complexo leva à liberação de citocinas pró-inflamatórias dependentes da caspase 1, que é uma das três partes do inflamassoma NLRP3. As principais citocinas liberadas são: IL-1β, IL-18 e isso leva à morte celular por piroptose mediada por gasdermin-D, que forma poros na parede da célula. Mutações ao longo do gene NLRP3 culminam tanto com reconhecimento como ativação aberrante deste inflamassoma e, consequentemente, com sintomas sistêmicos mediados por tais citocinas e marcadores característicos das CAPS^7,13.

Manifestações clínicas

A Figura 1 resume as principais síndromes clínicas associadas às CAPS.

Figura 1 Desenho representativo da ativação do inflamassoma NLRP3, secreção de interleucina-1 e suas respectivas síndromes clínicas: FCAS, Síndrome de Muckle-Wells e Síndrome CINCA. Abaixo de cada síndrome estão as principais características clínicas atribuídas a elas
IL-1 = interleucina-1, FCAS (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome) = Síndrome Autoinflamatória Familiar Associada ao Frio, CINCA (Chronic-Infantile-Neurological-Cutaneous-Articular) = Crônico-Infantil-Neurológica-Cutânea-Articular.

FCAS (FCAS - Familial Cold Autoinflammatory Syndrome; OMIM #120100)

A FCAS (síndrome familiar autoinflamatória induzida pelo frio) é o fenótipo menos severo dentre o espectro das síndromes associadas ao gene NLRP3¹⁴. Ainda assim, a FCAS frequentemente tem grave impacto na qualidade de vida dos pacientes, de modo a impedir, por exemplo, que 95% dos sintomáticos façam atividades ao ar livre¹⁵.

Clinicamente, a doença é caracterizada por episódios recorrentes e autolimitados de febre, erupções cutâneas semelhantes à urticária e poliartralgia/artrite. Os episódios surgem geralmente na infância e são desencadeados pela exposição ao frio, permanecendo por 12-24h após o início do surto¹⁵. Sintomas adicionais menos frequentes podem ser: fadiga, cefaleia, conjuntivite e dores musculares, sobretudo em estações frias. Ainda, sintomas mais raros, mas que podem estar associados são: sudorese intensa, sede extrema, dor de cabeça e náusea, sempre que expostos ao frio¹⁶.

Casos de sobreposição pertencentes ao continuum são raramente reportados. Hedrick e cols. reportaram o caso de uma paciente com FCAS que apresentou episódios inflamatórios ao longo de vários dias, além de sintomas mais graves como artrite e miosite, geralmente associados à síndrome de Muckle-Wells¹⁶.

Síndrome de Muckle-Wells (SMW; OMIM #191900)

A Síndrome de Muckle-Wells representa a forma moderada/intermediária das criopirinopatias¹. A perda auditiva neurossensorial e a amiloidose pertencem às manifestações mais graves de SMW devido à inflamação crônica, principalmente quando a doença não é tratada^17-19. De forma geral, as manifestações clínicas parecem ser semelhantes ao quadro clínico de FCAS: febre recorrente, erupções cutâneas semelhantes à urticária (utricaria-like rash) e artrite^14,16. Além disso, sintomas frequentes são conjuntivite, fadiga, e cefaleia¹. Normalmente os sintomas de SMW surgem desde os primeiros dias até aos primeiros meses de vida²⁰. Consequentemente, as manifestações clínicas como fadiga e cefaleia podem ter um impacto na vida do paciente e resultar em isolamento social²¹. A maioria dos pacientes com SMW apresenta crises mensais que duram de um a três dias¹. O único sintoma osteoarticular relacionado à SMW é artrite/artralgia e até hoje nenhum caso com proliferação cartilaginosa foi reportado^14,16,17.

Existem sobreposições clínicas no continuum entre MWS e NOMID. Normalmente, o envolvimento neurológico na síndrome de Muckle-Wells limita-se à surdez neurossensorial¹. Além disso, a infertilidade é uma manifestação já descrita originalmente, relacionada à produção excessiva da interleucina 1 (IL-1), mas de mecanismos incertos. Em alguns pacientes observou-se oligospermia e azoospermia, provavelmente devido à inflamação crônica, aos níveis alterados de testosterona e à presença de amiloidose. O tratamento precoce pode ser benéfico para evitar a castração imunológica²²; contudo, ainda é incerto se o bloqueio completo da IL-1 durante a infância ou adolescência poderá trazer problemas relacionados à maturação sexual¹⁴.

CINCA (CINCA - Chronic-Infantile-Neurological-Cutaneous-Articular; OMIM #607115)

A síndrome CINCA/NOMID representa o fenótipo mais grave no contexto do espectro clínico das CAPS²³. Se não tratados precocemente, esses pacientes desenvolvem danos permanentes no sistema nervoso central devido à inflamação crônica²⁴. A condição clínica mais grave observada na síndrome NOMID/CINCA é a meningite asséptica com aumento da pressão intracraniana, resultando a partir disso em hidrocefalia, atrofia cerebral e papiledema crônico. Cerca de 70% dos pacientes desenvolvem crescimento ósseo excessivo, resultando em contraturas articulares^14,23. Crianças portadoras da síndrome usualmente apresentam manifestações cutâneas e articulares, como febre ao nascimento ou de forma recorrente nos primeiros anos de vida¹⁴.

A inflamação óssea e articular pode variar desde artralgias a artropatias graves, sendo isso determinado pela ossificação endocondral anômala e pelo crescimento ósseo. O envolvimento articular é geralmente assimétrico e afeta principalmente os joelhos. Outros achados musculoesqueléticos em pacientes com NOMID podem incluir raquitismo e osteomielite multifocal recorrente crônica²⁵.

Em NOMID, as manifestações neurológicas são comuns. Tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética podem revelar leve proeminência dos ventrículos e aumento do líquido extra-axial, sugerindo atrofia cerebral leve, bem como calcificações da foice cerebral e da dura-máter, realce leptomeníngeo e inflamação coclear^25,26. A síndrome é geralmente associada a prematuridade, retardo de crescimento intrauterino e oligoidrâmnio. Além dos sintomas típicos, Paccaud e cols. reportaram um paciente masculino com 33 semanas de vida, que apresentou-se com colestase, lesão endocárdica, polidrâmnio, anemia grave e trombocitopenia, tendo sido estes dois últimos achados associação bem descrita com CINCA²⁷.

DIAGNÓSTICO E DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS

Diagnóstico

O diagnóstico das síndromes CAPS é baseado em um tripé: clínico, laboratorial e genético. Clinicamente, os pacientes devem apresentar os sintomas já descritos acima, sendo que laboratorialmente, é comum o achado de anemia relacionada à doença crônica ao diagnóstico. Nas crises também são frequentes achados de leucocitose com neutrofilia, elevação de provas inflamatórias como proteina C-reativa (PCR), velocidade de hemossedimentação (VHS) e substância amiloide A (SAA). Nas FCAS, doenças de espectro mais leve, estes marcadores tendem à normalização nos períodos intercrises. Já nas síndromes mais graves, estes parâmetros tendem a estar constantemente elevados, mas com piora durante as crises²⁸. Outro achado laboratorial importante é a presença de infiltrado neutrofílico na biópsia das lesões cutâneas, que se assemelham à urticária.

O critério diagnóstico proposto para CAPS e seus subtipos é baseado na presença de marcadores inflamatórios elevados (CRP ou SAA) somados a pelo menos dois tipos dos seis sinais e sintomas típicos de CAPS, sendo eles: (1) erupção cutânea semelhante à urticária, (2) episódios de inflamação desencadeados pelo frio, (3) perda auditiva, (4) artralgia ou artrite e mialgia, (5) meningite asséptica crônica, e (6) anormalidades esqueléticas, como crescimento epifisiário aumentado ou protuberância craniana frontal. Na presença dos referidos sinais e sintomas, não se faz necessária a demonstração da presença de mutação no gene NLRP3²⁹, embora haja na literatura o relato de que o critério diagnóstico não foi preenchido em 59% dos casos de uma família afetada com essa condição³⁰.

Outros dados podem ajudar na identificação de síndromes especificas ou até mesmo de suas complicações. Em NOMID/CINCA, o achado radiográfico característico é a hipertrofia incomum da parte ossificada da cartilagem em crescimento, surgindo como uma massa calcificada heterogênea com deformidade associada a epífises e metáfises adjacentes²⁵. Testes adicionais diagnósticos de complicações oculares e auditivas incluem fundoscopia, exames neurológicos e audiometria usando frequências de 500, 1.000, 2.000, 4.000, 6.000 e 8.000 Hz para a avaliação da condução de ar de tom puro³¹.

Diagnósticos diferenciais

Um dos principais diagnósticos diferenciais incluem outras doenças pertencentes ao grupo das Síndromes Periódicas Febris (SPF), tais como: Síndrome Autoinflamatória Associada ao Receptor de TNF (TRAPS), Síndrome Autoinflamatória Associada à Hiperglobulinemia D (Hiper IgD) e Febre Familiar do Mediterrâneo (FMF), dentre outras síndromes monogênicas ainda mais raras. Contudo, o diagnóstico diferencial baseado somente em manifestações clínicas é difícil por diversas razões, tais como: ausência de sinais patognomônicos nestas doenças; presença de sintomas que não se enquadram em nenhuma classificação; a maioria dos casos reportados são esporádicos, o que não corrobora para análises genéticas de segregação intrafamiliar; a maioria dos genes identificados nas SPF corresponde a variações "missense", cujos efeitos deletérios não estão bem elucidados³².

Outro diagnóstico importante a ser considerado em pacientes adultos é a síndrome de Schnitzler, uma síndrome autoinflamatória rara que pode ser confundida com CAPS, visto que o bloqueio de IL-1 tem importante papel no tratamento de ambas doenças e alguns pacientes carreiam variantes no mesmo gene, NLRP3. Outras síndromes não autoinflamatórias que também cursam com urticária devem ser consideradas, tais como: vasculite urticariforme, urticária ao frio, crioaglutininas, crioglobulinemias, sindrome de Wells e síndrome de Sweet, dentre outras raridades³³.

Genética

A Síndrome Periódica Associada à Criopirina (CAPS) é uma doença genética de herança autossômica dominante decorrente de uma mutação genética do gene NLRP3, também chamado CIAS1 (Cold Induced Autoinflammatory Syndrome 1), NALP3 ou PYPAF1³⁴. Curiosamente, o fenótipo FCAS já foi associado a outros dois genes o NLRP12 e o NLRC4^3,5. Em relação ao gene NLRP3, enquanto os genótipos patogênicos são bem caraterizados, as variantes de baixa penetrância representam um desafio clínico, pois também podem ser encontradas em pacientes assintomáticos³⁵. Outro detalhe é que aproximadamente 40% dos pacientes com síndromes CAPS clinicamente reconhecidas podem ser geneticamente negativos²⁶.

TRATAMENTO

As terapias direcionadas à interleucina-1 consideradas efetivas no tratamento das CAPS-NLRP3 incluem: anakinra, rilonacept e o canaquinumabe¹. O tratamento específico para inibição da atividade da interleucina-1 deve ser iniciado precocemente e, se possível, introduzido já em neonatos com sinais clínicos de síndrome CINCA grave, visando o controle rápido da inflamação e da incapacidade para o resto da vida²⁷. A Tabela 1 resume os medicamentos disponíveis para tratamento das CAPS e suas principais características.

Anakinra

O anakinra é uma versão recombinante não glicosilada do antagonista do receptor de IL-1 (IL-1RA) preparado a partir de culturas de Escherichia coli geneticamente modificadas usando tecnologia de DNA recombinante. Sua estrutura é composta de 153 aminoácidos e difere do IL-1RA humano nativo por ter a adição de um único resíduo de metionina em seu amino terminal. O medicamento demonstrou controlar muitas doenças além das CAPS, e atualmente domina o campo da terapêutica com IL-1, principalmente em função de seu excelente perfil de segurança e tolerabilidade por pacientes pediátricos e adultos. Possui uma meia-vida entre 4 e 6 horas e requer aplicação diária pela via subcutânea. Há associação direta do mesmo com melhorias na qualidade de vida dos pacientes portadores de SMW e CINCA, propiciando alívio significativo dos sintomas clínicos sem que outras drogas imunossupressoras sejam necessárias. Embora o bloqueio de IL-1 não reverta os danos visuais e auditivos que tenham ocorrido antes do tratamento, o anakinra pode prevenir a progressão das lesões dos órgãos^36,37.

O medicamento não possui alteração de efeito em gestantes, além de não ser comum a presença de prejuízo significativo para a saúde das mães ou dos fetos pela continuação do uso do anakinra durante a gestação. Em função da possibilidade de agenesia de órgãos e sua capacidade de passar através da placenta e entrar na mama, aumentos na dosagem de anakinra devem ser discutidos³⁸.

A primeira experiência de uso foi relatada por Hawkins e cols., em 2003 e 2004. Cinco pacientes com MWS foram tratados com anakinra por vários meses e se observou um efeito rápido e substancial da droga em manifestações clínicas e biológicas³⁹. Outros resultados animadores foram reportados posteriormente em todos os fenótipos de CAPS, ainda que estes relatos sejam baseados em estudos abertos e não randomizados^40,41. Outros estudos iniciais de prova de conceito com o anakinra lograram melhorias importantes no tratamento de CAPS, evidenciando o papel crítico da IL-1 nestas doenças. Em curto prazo (52 meses), foi observada uma eficácia considerada alta durante estudo no qual 75% dos pacientes em tratamento com anakinra obtiveram remissão completa⁴¹.

Já com Chang e cols., o anakinra foi administrado durante a gravidez em 9 pacientes com CAPS (4 com FCAS, 1 com SMW e 4 com NOMID). Seis nascimentos a partir de mães FCAS e três nascimentos de mães NOMID ocorreram enquanto as pacientes estavam recebendo anakinra. Além disso, havia uma gravidez gemelar em que a mãe recebeu dose aumentada do medicamento. Nenhum parto prematuro ou complicações graves da gravidez foram observados. Um feto da gravidez de gêmeos teve agenesia renal e sofreu morte fetal⁴⁰. Testes genéticos mostraram que o gêmeo falecido carregava a mesma mutação NLRP3 c.785T> C, p.V262A da mãe, e o outro gêmeo é saudável e não possui a mutação. O medicamento foi administrado de forma contínua durante as gestações e, além de ter sido bem tolerado, proporcionou alívio significativo e duradouro quanto aos sintomas de CAPS, assim como preveniu sequelas a longo prazo. Embora eficaz, o anakinra deve ser administrado diariamente e sua suspensão leva a um surto imediato da doença¹⁴.

Canaquinumabe

Canaquinumabe é um anticorpo que neutraliza parte da IL-1 e é considerado como uma droga útil para tratar qualquer fenótipo de CAPS. Este medicamento bloqueia seletivamente a interleucina-1β e não tem reatividade cruzada com outros membros característicos da família interleucina-1, incluindo interleucina-1α e interleucina-1Ra. Canaquinumabe é um anticorpo monoclonal humano, tem um período de semidesintegração longo de 23 a 26 dias e para atingir níveis estáveis no sangue leva cerca de oito semanas^42,43. Em doses baixas a droga é utilizada para tratar as formas mais leves de CAPS, como FACS e MWS⁴⁴, melhorando os sintomas como febre e urticária e reduzindo os marcadores inflamatórios. Contudo, esse medicamento não é suficiente para controlar a doença CINCA/NOMID mesmo com melhoria dos sintomas⁴⁵. Comparado com outras moléculas monoclonais, o canaquinumabe tem uma ação de duração prolongada e uma baixa incidência de efeitos colaterais. Por outro lado, anakinra e rilonacept são frequentemente associados a efeitos colaterais requerendo um controle mais frequente, além de que o anakinra requer aplicação diária⁴⁶.

Outras moléculas e terapia gênica

Rilonacept é uma proteína dimérica de fusão constituida por domínios de ligação de porções extracelulares de componentes do receptor para IL-1 (IL-R1 e proteína acessória do receptor da IL-1) acoplados à porção Fc da imunoglobulina humana IgG1 que se liga e neutraliza a IL-1. Foi a primeira droga autorizada para tratar as formas mais leves de CAPS nos Estados Unidos.

Hoje em dia, o rilonacept é usado com menos frequência devido aos efeitos secundários, tais como reações no local da injeção, sintomas respiratórios, cefaleia, náusea e hipertensão⁴⁷. Uma outra droga é o MCC950, um inibidor de NLRP3 que reduz a produção de IL-1, mas ainda é pouco conhecida⁴⁸.

A terapia gênica é uma das potenciais formas de tratamento das doenças monogênicas. Contudo, em formas genéticas de ganho de função há diversos fatores impeditivos, e ainda não há trabalhos em pacientes com doenças mediadas pelo gene NLRP3, NLRP12 ou NLRC4. De qualquer forma, os antagonistas da IL-1 melhoram a qualidade de vida dos pacientes sob o ponto de vista social e físico.

PROGNÓSTICO E ORIENTAÇÃO GENÉTICA

Amiloidose

Em FCAS, há um risco pequeno de desenvolvimento de complicações graves como a amiloidose, e neste grupo de pacientes a amiloidose renal, por exemplo, é vista infrequentemente, somente em torno de 2% dos pacientes¹⁴. Já a MSW apresenta maior número de crises persistentes e não relacionadas à exposição ao frio, o que acarreta um risco maior para desenvolvimento de amiloidose; esta doença acomete em média 25% dos pacientes com SMW, refletindo a intensa e prolongada resposta da fase aguda neste distúrbio⁴⁹. Tem-se, assim, a amiloidose secundária como principal complicação da síndrome de Muckle-Wells. Na síndrome CINCA, esta mesma complicação pode chegar a 40% dos pacientes³⁹.

Surdez

A perda de audição é associada a inflamações crônicas ou recorrentes que podem causar dano irreversível no ouvido interno com a perda de audição permanente². Pacientes com MWS geralmente desenvolvem a perda auditiva neurossensorial com mais frequência, comparando com FACS¹⁷.

Orientação genética

Por se tratar de doença de herança autossômica dominante, todos os pacientes com mutações identificadas devem seguir com segregação familiar, análise genética dos familiares para procura da mesma mutação. Também, naqueles indivíduos cuja análise genética for negativa, vale ressaltar a pesquisa de mutações somáticas como causa da doença.

CONCLUSÃO

As síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS) são doenças de manifestações multissistêmicas decorrentes de mutações ao longo do gene NLRP3. A interleucina-1 desempenha papel fundamental na sua imunofisiopatologia e o bloqueio desta única citocina desempenha papel fundamental no tratamento destas doenças. Contudo, a resposta aos vários tipos de drogas capazes de bloquear a interleucina-1 varia de acordo com os diferentes fenótipos clínicos apresentados pelos pacientes. As principais complicações das CAPS são perda da qualidade de vida, surdez neurossensorial e amiloidose. Fenótipos mais graves, principalmente a síndrome CINCA, desenvolvem alterações de natureza osteoarticular devido ao supercrescimento ósseo e inflamações de cartilagens. Novas moléculas, bem como novos avanços na terapia gênica, poderão trazer maiores benefícios no tratamento das síndromes com natureza monogênica.

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