INTRODUÇÃO

A utilização de medicamentos imunobiológicos na área de Alergia e Imunologia tem sido cada vez mais frequente nos últimos anos, sendo utilizados principalmente em pacientes com diagnóstico de asma, dermatite atópica, urticária, doenças autoimunes e erros inatos da imunidade como as neutropenias congênitas, doenças autoinflamatórias e as interferonopatias, entre outras^1,2. O sistema imune é formado por diversos compartimentos, denominados de forma simplista de imunidade inata e adaptativa. Ambos podem ser modulados por meio de medicamentos dirigidos a alvos específicos como as citocinas e diversas moléculas de sinalização. Recentemente, o uso de terapias direcionadas a esses alvos moleculares mudou a perspectiva de vida de inúmeros pacientes com doenças imunomediadas como as alergias, as doenças autoimunes e autoinflamatórias, diversas imunodeficiências e mesmo neoplasias de linhagens hematopoiéticas, resultando em redução da morbidade e melhor qualidade de vida dos pacientes³. Os imunobiológicos podem ser classificados como citocinas e fatores tróficos, em anticorpos monoclonais, proteínas de fusão em receptores e inibidores da sinalização intracelular².

Nas últimas décadas, houve desenvolvimento de diversos imunobiológicos e um crescente aumento de pacientes em uso dessas terapias. Diante da pandemia da COVID-19, existe necessidade de vacinação de toda a população contra o SARS-CoV-2, com vacinas seguras e eficazes. A vacinação é a principal estratégia de saúde pública para conter a propagação da doença⁴.

Na COVID-19, as evidências apontam para uma relação direta e causal entre a resposta inata e adaptativa do tipo 1 exacerbadas e/ou desreguladas, com fenômenos inflamatórios exagerados, redução de citotoxidade de células NK e CD8 e maior gravidade da doença⁵. Citocinas características da resposta reguladora, assim como da resposta T2, atuariam contrabalançando tais efeitos, e estudos iniciais demonstraram correlação de redução de número de eosinófilos periféricos com maior gravidade da doença, porém sem evidência de causalidade, podendo ser apenas um epifenômeno^6-8. Por esse aspecto teórico, a inibição ou redução da resposta T2 poderia ter alguma influência negativa sobre a doença, mas por outro lado, a própria resposta T2 na asma está associada a maior ocorrência de infecção viral de vias aéreas, sendo um dos mecanismos descritos a resposta deficiente de interferon-gama por células dendríticas plasmocitoides. Além disso, a incidência de infecções virais respiratórias foi menor ou semelhante ao placebo em diversos estudos de fase III com diferentes imunobiológicos usados em doenças com fenótipo inflamatório T2^9-12. Há algumas evidências de que a inflamação do tipo 2 pode reduzir a suscetibilidade à infecção com SARS-CoV-2 e mitigar o curso de COVID-19. Uma hipótese é que isso ocorra diminuindo a expressão do receptor da enzima conversora de angiotensina-2 (ACE-2) usada por SARS-CoV-2 para entrar nas células¹³.

Um total de 71 pacientes com asma grave em tratamento com produtos biológicos (46 omalizumabe, 14 mepolizumabe, 6 benralizumabe e 5 reslizumabe) foram contatados por telefone para verificar sua situação clínica e administração adequada de produtos biológicos. Destes pacientes com asma grave, sete foram diagnosticados com COVID-19: quatro deles com diagnóstico confirmado de infecção respiratória por COVID-19, e três com alta suspeita de infecção. Todos os sete pacientes com asma grave em tratamento com imunobiológicos e que tiveram COVID-19 se recuperaram da infecção¹⁴.

Uma série holandesa de 634 pacientes com asma grave que receberam terapia biológica, nove (1,4%) foram diagnosticados com COVID-19. Sete pacientes (1,1%) necessitaram de internação para oxigenoterapia, dos quais cinco foram internados em terapia intensiva para intubação e ventilação mecânica¹⁵. Um paciente foi a óbito (0,16%). Todos os pacientes intubados tinham ≥ 1 comorbidade. As probabilidades (IC 95%) para hospitalização e intubações relacionadas a COVID-19 eram 14 (6,6-29,5) e 41 (16,9-98,5) vezes maior, respectivamente, em comparação com a população holandesa. Um paciente apresentou exacerbação da asma. Não se pode excluir que o próprio uso de produtos biológicos contribuiu para um curso mais grave de COVID-19 nesses pacientes, talvez devido à gravidade da inflamação asmática, a presença de comorbidades, o uso de terapias biológicas ou uma combinação delas¹⁵.

Como orientação geral, várias sociedades e forças-tarefa de diferentes países fizeram recomendações quanto ao uso de imunobiológicos durante a pandemia de COVID-19. Publicação da Academia Europeia de Alergia e Imunologia Clínica, que reuniu as recomendações de sociedades nacionais e internacionais sobre o manejo de pacientes com doença alérgica grave (asma, dermatite atópica, rinossinusite crônica com pólipos nasais, ou urticária espontânea crônica), sugere que sejam mantidos os tratamentos com imunobiológicos que estão sendo eficazes em pacientes não infectados, sempre adequando as aplicações a ambiente seguro, como o domicílio quando possível ou unidade de infusão preparada para isso¹². Para todos os pacientes com infecção pelo SARS-CoV-2, independente da gravidade, recomendaram a suspensão do uso de imunobiológicos por, no mínimo, duas semanas, ou até a recuperação clinica e negativação do vírus SARS-CoV-2, quando o tratamento com biológicos deve ser reiniciado¹². Portanto, esclarecimentos em relação à vacinação contra o SARS-CoV-2 em pacientes em uso de terapia imunobiológica são de fundamental importância, sendo necessário estabelecer a segurança do uso dessas vacinas nesses pacientes.

Métodos de extração e seleção dos dados

Foram selecionados, através de busca no PubMed, estudos recentes e relevantes que fornecessem as informações necessárias sobre a utilização de vacinas COVID-19 em pacientes com doenças alérgicas e imunológicas em uso de imunobiológicos. Também foram utilizadas informações disponibilizadas em sites da Organização Mundial da Saúde (OMS) e da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).

Vacinas COVID-19

As vacinas desenvolvidas até o momento de maior interesse para a população brasileira são vacinas de vírus inativado (parceria Sinovac e o Instituto Butantan), vacinas com utilização de um vetor viral - um adenovírus atenuado (AAV) [parceria AstraZeneca, Universidade de Oxford e Fundação Osvaldo Cruz (Fiocruz) e Sputinik V^®] e vacinas baseadas em RNA mensageiro (RNAm) (Pfizer e Moderna)¹⁶.

Atualmente, duas tecnologias de vacinas direcionadas ao vírus SARS-CoV-2 foram aprovadas pela ANVISA e estão em uso no Brasil¹⁶:

- vacina de vírus inativado, tecnologia empregada na preparação da vacina desenvolvida por meio de parceria entre a companhia farmacêutica chinesa Sinovac e o Instituto Butantan;

-vacina com utilização de um vetor viral, um adenovírus de chipanzé atenuado, método empregado na vacina desenvolvida por meio de parceria entre a companhia farmacêutica AstraZeneca, Universidade de Oxford e Fundação Osvaldo Cruz (Fiocruz).

O método que utiliza o vírus SARS-CoV-2 inativado tem as vantagens de produzir uma vacina segura e estável, além de ser uma tecnologia já conhecida, o que possibilitou o desenvolvimento rápido da vacina^17-19. As vacinas que utilizam adenovírus, de chimpanzés ou humanos, incapazes de replicação como vetor, introduzem um gene altamente específico nas células humanas e estimulam uma resposta imune específica. Esta técnica empregada na vacina AstraZeneca-Oxford-Fiocruz também já foi testada com outra espécie de coronavírus (MERS-CoV)^17-19. Os eventos adversos observados durante os estudos clínicos dessas vacinas foram, na maioria dos casos, leves ou moderados, independentemente da tecnologia empregada.

Até o momento, essas vacinas vêm demostrando boa eficácia, principalmente na prevenção de casos graves de COVID-19, hospitalizações e óbitos. Não existem relatos de maior risco de reações adversas em pacientes em uso de imunobiológicos para doenças T2 mediadas ou erros inatos da imunidade.

Omalizumabe

O omalizumabe é um anticorpo monoclonal IgG1 recombinante, humanizado, anti-imunoglobulina (Ig) E^20,21. É indicado para o tratamento da asma alérgica grave, urticária crônica espontânea e rinossinusite crônica com pólipos. O mecanismo de ação do omalizumabe envolve a ligação com a IgE livre circulante, impossibilitando a ligação dessa com o receptor de IgE de alta (FceRI) e baixa afinidade (FceRII) na superfície de mastócitos, basófilos e outros tipos de células²². Dessa forma consegue interromper a cascata inflamatória, impedindo respostas imunes subsequentes mediadas por IgE. Além disso, proporciona diminuição na expressão dos receptores FceRI de mastócitos e basófilos e diminui a produção de IgE^23,24. Na urticária crônica, mecanismos adicionais foram propostos, tais como o controle da função dos basófilos, com reversão da basopenia e da função dos receptors de IgE, além da diminuição ativação da coagulação²⁵.

Omalizumabe proporciona redução no número de um subtipo de células dendríticas que aumentam nas exacerbações da asma, o que também contribui para controle da inflamação Tipo 2²⁶. O estudo PROSE (Preventative Omalizumab or Step-up Therapy for Severe Fall Exacerbations) confirmou a forte redução das exacerbações virais em crianças com asma após o tratamento com omalizumabe, que é principalmente mediada por uma regulação negativa do receptor de alta afinidade IgE em células dendríticas plasmocitoides^27,28. Além disso, existem evidências de que pacientes tratados com omalizumabe produzem mais IFN-α em resposta à infecção por rinovírus e influenza, o que estaria associado à redução do número de exacerbações desencadeadas por esses agentes infecciosos²⁹.

O mecanismo de ação do omalizumabe está relacionado à inflamação do Tipo 2, e nenhum prejuizo na produção de anticorpos IgG e/ou deficiências nos mecanismos de imunidade celular foram descritos até o momento^22-25. Os pacientes submetidos à terapia com omalizumabe não devem, portanto, ser privados do uso das vacinas COVID-19³⁰. Recentemente, a Sociedade Alemã de Alergia e Imunologia Clínica recomendou um intervalo de pelo menos uma semana entre a injeção de omalizumabe e as vacinas COVID-19³¹. Todos os tipos de vacinas COVID-19 disponíveis até o momento podem ser prescritos para esses pacientes.

Dupilumabe

Dupilumabe é um anticorpo monoclonal contra a subunidade alfa do receptor de interleucina 4 (IL-4Rα) que atua bloqueando as ações de IL-4 e IL13 e modulando resposta do tipo 2 (T2) em pacientes alérgicos³².

Na dermatite atópica (DA), o dupilumabe é indicado após falha no tratamento com imunossupressores sistêmicos (ou quando estes medicamentos estão contraindicados), em crianças acima de 6 anos com DA grave, e pacientes acima dos 12 anos com DA moderada ou grave^32,33. Apesar dos dados ainda serem escassos até o momento, a presença de dermatite atópica não é considerada um fator de risco independente para infecção grave ou óbito por COVID-19³⁴. Os dados dos ensaios clínicos do dupilumabe sugerem que não há risco aumentado para infecções virais de forma geral e, portanto, não é recomendada a suspensão do uso durante a pandemia da COVID-19^35,36. Pacientes com doença confirmada ou com fatores de risco, no entanto, devem ser avaliados individualmente. Além disso, a resposta de anticorpos para SARS-CoV-2 é primariamente dependente de IgA e IgG, sendo primariamente importante uma boa resposta do tipo 1 (T1). Por outro lado, a IL-4 é um potente estimulador da resposta T2 e da produção de imunoglobulinas, em especial na regulação da síntese de IgG1 e IgE, indicando que a inibição dessa citocina não comprometa a produção de anticorpos para SARS-CoV-2^37,38.

Além do uso do dupilumabe na dermatite atópica, existem evidências favoráveis ao uso na asma e, mais recentemente, na rinosinusite com polipose nasal^39,40. As taxas de infecção em pacientes maiores de 12 anos de idade com asma moderada a grave ou rinossinusite com polipose nasal, tratados com dupilumabe, não foram significativamente diferentes do placebo, e a proporção de pacientes com infecções foi menor nos grupos de dupilumabe em comparação com o grupo placebo⁴⁰.

Os ensaios clínicos de fase III das vacinas para SARS-CoV-2 excluíram pacientes em uso de imunossupressor e imunobiológicos⁴¹. Dados científicos específicos para as vacinas de SARS-CoV-2 são escassos em pacientes com dermatite atópica e asma em uso de dupilumabe, mas existem estudos que demonstram eficácia e segurança em vacinas para outros vírus nos pacientes com dermatite atópica⁴². Dados preliminares em asmáticos com infecção COVID-19 não indicam diferença na produção de anticorpos anti-SARS-CoV-2 em pacientes em uso de dupilumabe em comparação com aqueles sem usar essa terapia⁴³. Dessa forma, em teoria, por interferir apenas na resposta T2, o uso do dupilumabe não deveria ocasionar menor imunogenicidade humoral ou celular para a maioria das vacinas inativadas para SARS-CoV-2 atualmente disponíveis no Brasil.

Portanto, até o momento, não há evidências suficientes específicas para as vacinas inativadas SARS-CoV-2 que recomendem a suspensão do dupilumabe durante a vacinação COVID-19. Assim sendo, o risco da suspensão da medicação e agudização do quadro clínico é maior que o risco de segurança ou diminuição da eficácia da vacina, a posição deste grupo é favorável à vacinação para COVID-19 desde que não seja realizada na mesma semana de aplicação do dupilumabe a fim de avaliar de forma mais clara e segura qualquer reação adversa ou evento de farmacovigilância.

Mepolizumabe e benralizumabe

O mepolizumabe é um anticorpo monoclonal anti-interleucina 5, que reduz os eosinófilos sanguíneos⁴⁴. É indicado para pacientes com diagnóstico de asma grave eosinofílica e síndrome hipereosinofílica. O benralizumabe liga-se à porção alfa do receptor para interleucina 5 (IL-5), levando à depleção quase completa de eosinófilos. O benralizumabe demonstrou reduzir as exacerbações da asma em 50%, melhorar a função pulmonar e também tem um efeito poupador de corticoides. Para os anticorpos monoclonais anti-IL5/IL5R, recomenda-se a pesquisa prévia para parasitoses antes de seu uso em áreas de alta prevalência dessas enfermidades^39,45.

As publicações mais recentes recomendam manter a terapia biológica em pacientes com asma grave eosinofílica no período da pandemia pelo COVID-19^46-48. Pacientes com doenças associadas a eosinófilos ou tratamento com terapias direcionadas a eosinófilos não têm evolução diferente para COVID-19, embora existisse a preocupação que a eosinopenia podesse ser um fator de risco para pior evolução da doença^49-52.

Nos estudos de fase III com benralizumabe, vacinas com vírus vivos atenuados não foram permitidas nos 30 dias anteriores à randomização até 16 semanas após a última dose recebida de medicação ou placebo⁵³. As vacinas com vírus inativados foram permitidas até uma semana antes da randomização. Um estudo avaliou a resposta de anticorpos após vacinação Influenza na vigência do tratamento com benralizumabe em adolescentes e adultos jovens com asma, e não encontrou redução da resposta vacinal⁵⁴. Não existem estudos publicados avaliando especificamente a resposta de asmáticos às vacinas para COVID-19 na vigência do tratamento com anticorpos monoclonais anti-IL5/IL5R, e, dessa forma, considerando os estudos prévios com a vacina influenza nos pacientes usando benralizumabe, devese recomendar o uso dessas vacinas nos pacientes em tratamento.

Imunobiológicos nos erros inatos da imunidade

Os erros inatos da imunidade constituem um grupo diverso de doenças onde os pacientes afetados apresentam, além de maior suscetibilidade a infecções, outras alterações no controle e regulação da resposta imune⁵⁵. Além da reposição com imunoglobulinas, os indivíduos com essas condições podem utilizar outros imunobiológicos.

As citocinas mais utilizadas na terapia dos erros inatos da imunidade são os interferons (IFN) alfa, beta e gama. O IFN-alfa é utilizado principalmente na terapia de doenças virais, como os herpesvírus, nos pacientes com defeitos de vias de sinalização de interferons do tipo 1 (mutantes de TLR3, UNC-93B, TBK1, TRAF3, TRIF e IRF3). Estes pacientes apresentam suscetibilidade a meningoencefalite herpética e a outras infecções virais^56,57, com risco de evolução para formas muito graves da COVID-19, e podem beneficiar-se da utilização desses medicamentos. O IFN-gama é utilizado nos distúrbios da via IL-12/23/ IFN-gama (suscetibilidade mendeliana a doença micobacteriana - MSMD) e na doença granulomatosa crônica da infância^58,59. A interleucina 2 é utilizada em doses reduzidas para potencializar a atividade de células NK na síndrome de Wiskott-Aldrich, em casos isolados de linfopenia CD4 idiopática e imunodeficiência comum variável^60-63. Os fatores estimuladores de colônias são muito utilizados nas neutropenias primárias (filgrastima ou G-CSF)⁶⁴. O uso dessas medicações não aumenta o risco de evolução para forma grave de COVID-19. Não existem relatos na literatura sobre o uso de vacinas COVID-19 nesses pacientes, mas considerando que a utilização desses agentes não interfere na produção de anticorpos protetores ou se constituem em terapias de reconstituição da resposta imune, não devem interferir nas respostas a essas vacinas.

As medicações anti-citocinas são muito utilizadas nas doenças autoimunes e autoinflamatórias. Nas primeiras, o uso dos anti-TNF, inicialmente o etanercept, logo após o infliximab e a seguir o adalimumab, e vários anos depois o certolizumab pegol e o golimumab foram implementados há aproximadamente 30 anos, inicialmente nas artrites e a seguir nas doenças inflamatórias intestinais e nas psoríases^65,66. No entanto, em decorrência da grande importância do TNF na estabilização dos granulomas, seu principal efeito colateral são as infecções por micobactérias ou fungos de micoses profundas, piorando também a evolução da hepatite pelo vírus B e da esclerose múltipla^67-69. Novos imunobiológicos anti-citocinas foram desenvolvidos, como os anti-IL-1 os anti-IL-6, e vários anos depois os anti-IL12/23R e os anti-IL-17, para tratar os pacientes que perderam o controle da doença inflamatória articular, intestinal ou cutânea com os anti-TNF, sendo também muito úteis para as doenças autoinflamatórias^70,71. Os efeitos colaterais gerais são similares, com aumento de risco de infecções, mas no caso da COVID-19 os anti-IL-1 e anti-IL-6 são úteis para a redução do processo inflamatório pulmonar desencadeado pela liberação de grandes quantidades de citocinas pró-inflamatórias nas formas graves dessa doença causada pelo SARSCoV-2⁷¹. Essas citocinas não influenciam a formação de anticorpos protetores para infecção COVID-19 e dessa forma as vacinas contra o SARS-CoV-2 devem ser administradas durante o uso de anticorpos anti-TNF^72-74. Entretanto, estudo recente demonstrou que em pacientes portadores de doença inflamatória intestinal em uso de infliximab apresentam menor frequência de anticorpos direcionados ao SARS-CoV-2 após infecção COVID-19, o que poderia indicar que esses pacientes com esse tratamento possam também apresentar menor eficácia após uso das vacinas COVID-19⁷⁵.

Em relação às interferonopatias, doenças nas quais ocorre excesso de sinalização para interferons do tipo 1, o uso dos anti-JAKs é fundamental⁷⁶.O mesmo tipo de medicação também é utilizado nos erros inatos da imunidade com ganho de função em STAT1 e 3, por exemplo^77,78. É importante pensar que como ocorre redução significativa da sinalização para diversas citocinas e fatores tróficos, existe risco de infecções graves por diversos agentes, incluindo vírus como o SARS-CoV-2, por exemplo, além de micobactérias e fungos⁷⁹. Portanto, é fundamental o uso das vacinas COVID-19 nesses pacientes, e além disso, a produção de anticorpos não é comprometida com uso desses imunobiológicos.

Vários erros inatos da imunidade cursam com doenças linfoproliferativas benignas ou risco de malignização, necessitando de medicações imunomoduladoras como o abatacept nas mutações de CTLA-4 ou LRBA, rituximab nos quadros sarcoides da imunodeficiência comum variável, ou sirolimus nas mutações de FoxP3 ou PIK3CD causadoras da APLS (cadeia delta da fosfatidil-inositol 3-quinase com ganho de função)^80-84. Embora exista a possibilidade de comprometimento de produção de anticorpos com o uso de alguns desses imunobiológicos, as vacinas contra SARS-CoV-2 devem ser usadas considerando a relação risco da infecção COVID-19 comparado ao potencial benefício.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

O uso crescente das vacinas COVID-19 demanda com urgência um posicionamento das sociedades de especialidades médicas com relação ao uso dessas vacinas em pacientes utilizando imunobiológicos, embora as evidências científicas acerca da eficácia e segurança nesses pacientes ainda não estejam disponíveis. Dados disponíveis sobre outras vacinas nesses pacientes indicam manutenção da eficácia e segurança. Outro aspecto importante é a reconhecida eficácia histórica da estratégia de imunização populacional para controle de doenças transmissíveis. Portanto, existe uma necessidade de estudos envolvendo pacientes vacinados contra COVID-19 sob terapia imunobiológica. Esses estudos fornecerão dados mais abrangentes, proporcionando um panorama sobre esse importante e atual tema.

Com base na experiência dos especialistas e na revisão dos dados atualmente disponíveis, este grupo de estudos recomenda a vacinação dos pacientes em uso dos imunobiológicos comentados. Na prática clínica, os médicos alergistas e imunologistas que estão prestando assistência a pacientes em uso de imunobiológicos devem monitorar clinicamente os pacientes com relação a eventuais efeitos adversos relacionados à vacinação COVID-19. Além disso, deve existir uma distância de pelo menos sete dias entre a aplicação de um imunobiológico e da vacina contra SARS-CoV-2 para que se identifique mais claramente qualquer efeito adverso que possa ser causado por uma ou outra intervenção. Sempre que possível e disponível, pode ser indicada a avaliação da resposta imune vacinal através da dosagem de anticorpos neutralizantes contra o SARS-CoV-2.

AGRADECIMENTOS

Ao comitê COVID-19 da ASBAI pelas contribuições na revisão do texto inicial e pela participação nas sugestões sobre os imunobiológicos utilizados nos erros inatos da imunidade, em particular aos colegas Dewton Moraes Vasconcelos e Ekaterini Simões Goudouris.

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