Introdução

A rinossinusite fúngica alérgica (RSFA) é um subtipo não invasivo de rinossinusite crônica com pólipos nasais (RSCcPN) que geralmente se desenvolve em indivíduos atópicos imunocompetentes^1,2. É caracterizada por sensibilização a fungos IgE

mediada, muco rico em eosinófilos (mucina alérgica) e achados característicos na tomografia computadorizada (TC) e ressonância nuclear magnética (RNM) dos seios paranasais². Ocorre principalmente em regiões geográficas caracterizadas por temperaturas quentes e úmidas, propícias à maior presença fúngica ambiental^1,3. As vias moleculares e as respostas imunes envolvidas na fisiopatogenia da RSFA ainda estão sendo elucidadas. A quebra da barreira celular epitelial e a presença de fungos dentro das cavidades sinusais podem regular positivamente as respostas imunes do tipo 2, levando à hipersensibilidade característica do tipo I, inflamação eosinofílica e produção de citocinas do tipo 21,4,5. O primeiro relato da RSFA como uma entidade clínica distinta ocorreu em 1976 por Safirstein. O autor descreveu o caso de uma paciente de 24 anos, que apresentava obstrução nasal recorrente com polipose, drenagem de secreção espessa nasal e culturas sinusais positivas para Aspergillus sp.6. Desde então essa doença vem sendo estudada e vários trabalhos são publicados anualmente a fim de entendê-la melhor. O diagnóstico é feito através de critérios definidos por Bent & Khun⁷. O tratamento da RSFA quase sempre requer debrida-mento cirúrgico dos seios envolvidos combinado ao uso de corticosteroides tópicos e orais, que reduzem a recorrência após a cirurgia^5,6,8. Medicamentos biológicos parecem representar uma terapia promissora, porém mais estudos são necessários^1,3-5,8,9. Nosso objetivo é descreveras principais características dos pacientes diagnosticados com RSFA e acompanhados nos ambulatórios de rinossinusite crônica (RSC) dos Serviços de Imunologia e Otorrinolaringologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF-UFRJ), Rio de Janeiro/RJ, e revisar os dados atuais da literatura sobre o tema para melhor compreensão dessa condição.

Metodologia

Foi realizado um estudo transversal retrospectivo a partir da análise dos prontuários dos pacientes com RSFA, sendo descritas as características demográficas, comorbidades e alterações laboratoriais destes, além da revisão da literatura atual sobre RSFA.

Resultados

Foram incluídos 5 pacientes com RSFA, sendo 3 masculinos e 2 femininos. A mediana da idade foi 44 anos (12-54 anos). As comorbidades associadas identificadas foram: rinite alérgica (2), hipertensão arterial sistêmica (2), diabetes mellitus tipo 2 (2), asma (1), nódulo tireoidiano (1), obesidade (1) e doença do refluxo gastroesofágico (1). A média da IgE sérica total foi 1.419,5 UI/mL. Todos os pacientes apresentavam sensibilização para pelo menos um fungo, sendo: A. fumigatus (4), C. albicans (3), C. herbarum (3), e P notatum (1). Havia também sensibilização para outros aeroalérnegos: B. Tropicalis (3), D. Pteronyssinus (3), D. Farinae (3); e Enterotoxinas estafilocócicas (2). Os achados tomográficos mais frequentes foram lesões expansivas com afilamento ósseo. Com relação à cultura para fungos, somente dois pacientes apresentaram positividade, sendo identificados Aspergillus sp. e Curvularia sp. Em uma paciente identificou-se, no exame micológico direto, numerosas hifas hialinas septadas e ramificadas e conídios arredondados e pigmentados. (Tabela 1).

Revisão da literatura

A incidência de RSFA parece ser impactada por fatores geográficos, já que a maioria dos casos está localizada em regiões com clima temperado e com umidade relativamente alta^1,3. Estudos demonstraram que a RSFA ocorre principalmente em homens com idade entre 21 e 33 anos, faixa etária essa significativamente mais baixa quando comparada a pacientes com rinossinusite crônica sem pólipos nasais (RSCsPN) e RSCcPN^10,11. A incidência de RSFA foi estimada entre 1,3% e 10% de todos os pacientes com RSC que vão para cirurgia^5,12. Afeta mais comu-mente os seios etmoidais (71-92%), seios maxilares (7-76%), seios esfenoidais (58-86%) e seios frontais (29-65%)³. Os principais fungos envolvidos são os demáceos (Bipolaris, Curvularia e Exserohilum) e Aspergillus (um fungo hialino)¹³.

Em nosso estudo identificamos diversas comor-bidades, dentre elas rinite alérgica e asma. Estudos prévios descrevem que até 24% dos pacientes com RSFA também apresentam asma⁴.

A RSFA tem uma patogênese complexa e ainda não totalmente definida. O principal mecanismo estabelecido é a inflamação exagerada do Tipo 2. Outros fatores envolvem a colonização bacteriana e expressão de superantígenos, efeito direto de fungos patogênicos e disfunção de barreira^2,4,5. A ativação Th2 libera IL4, IL5 e IL13, que promovem a diferenciação de células B, produção de IgE, degranulação de mastócitos e eosinofilia, ocorrendo IgE elevada, mucina eosinofílica e hipersensibilidade específica fúngica^2,4. O Staphylococcus aureus é um colonizador comum de cavidades nasais e demonstrou coexistir em mucina eosinofílica com fungos nesses pacientes. Com a expressão de superantígenos, o S. aureus pode amplificar a ativação Th2 induzida por fungos, levando ao aumento dos níveis séricos totais de IgE característicos na RSFA⁴'¹⁴. A exposição ambiental a esporos fúngicos nas cavidades sinusais pode levar à germinação de hifas fúngicas imunogênicas, levando à disfunção da barreira celular epitelial e liberação de citocinas derivadas de células epiteliais IL-25, IL-33 e linfopoietina estromal tímica^4,5,15. Isso resulta em uma superestimulação compensatória da resposta imune tipo 2, com a subsequente cascata inflamatória levando à eosinofilia, polipose nasal e produção de muco. O edema da mucosa e a mucina aprisionam material fúngico adicional, que serve para estimular perpetuamente a resposta disfuncional em um ciclo vicioso, manifestando-se clinicamente como RSFA⁴.

Pacientes com RSFA geralmente apresentam obstrução nasal secundária à polipose nasal e queixas de hiposmia ou anosmia^4,5. A secreção mucinosa tem uma consistência espessa com cores variando do castanho claro ao marrom, frequentemente descrita como "pasta de amendoim"^1,2,5. Os seios nasais envolvidos frequentemente sofrem alterações expansivas, levando à erosão de limites ósseos. Em alguns indivíduos, eles podem se tornar tão pronunciados que ocasionam deformidades faciais ou orbitais⁴.

Em 1994, Bent & Kuhn desenvolveram um conjunto de critérios maiores e menores para diagnosticar a RSFA, que até hoje são utilizados, são eles: (1) hipersensibilidade tipo I a fungos confirmada por história, testes cutâneos ou sorologia; (2) polipose nasal; (3) sinais característicos na TC; (4) muco eosinofílico sem invasão fúngica no tecido sinusal; (5) coloração fúngica positiva do conteúdo sinusal removido durante a cirurgia. Características menores incluíram: (1) erosão óssea radiográfica; (2) culturas fúngicas positivas; (3) predomínio de doença unilateral; (4) cristais Charcot-Leyden; e (5) eosinofilia periférica. Para o diagnóstico é necessário que o paciente preencha os 5 critérios maiores¹'⁴'⁵'⁷'⁸. Entretanto esses critérios diagnósticos necessitam ser revistos, dado existirem muitas inconsistências com achados clínicos⁴.

A presença de hipersensibilidade IgE mediada a fungos é bastante frequente nos casos de RSFA, sendo o A. fumigatus o antígeno mais comum, assim como em nossa série de casos^4'9.

A avaliação radiológica incluiu radiografia de seios paranasais, TC de seios paranasais e RNM. A presença de pólipos, extensão da doença, expansão óssea e alterações erosivas, podem ser identificadas. Como em nossa casuística, a presença de lesões expansivas com afilamento ósseo é achado frequente. A TC dos seios da face em pacientes com RSFA geralmente mostra opacificação quase completa, com radiodensidade heterogênea do tecido mole dos seios da face^1,2,5,17. Mais de 30% dos pacientes com RSFA têm expansão da base do crânio ou orbital ou erosão extensa que podem causar distorção anatômica local (incluindo as cavidades orbitária e craniana) e distúrbio visual¹. A RNM é de grande valor para conhecer a extensão dos tecidos moles, a patologia orbital e o envolvimento intracraniano^2,16,17.

Inicialmente descrito por Millar et al., Lamb et al. e Katzenstein et al., o exame histológico da mucina alérgica revela achados característicos. Hifas fúngicas ramificadas não invasivas são identificadas dentro de camadas de eosinófilos e cristais de Charcot-Leyden. A coloração de hematoxilina e eosina é complementada com a coloração de prata metamina de Gomori para identificar os fungos^18-20. Culturas fúngicas de mucina fúngica alérgica podem fornecer algumas evidências úteis no diagnóstico da RSFA, mas devem ser interpretadas com cautela. É importante salientar que o diagnóstico não é confirmado ou excluído com base nos resultados desse exame. Uma cultura positiva pode apenas representar a presença de crescimento de fungos saprófitos^4,21.

No tratamento e manejo de pacientes com RSFA, a cirurgia combinada com corticosteroides tópicos e orais é o tratamento padrão. A cirurgia endoscópica dos seios paranasais permite a remoção dos pólipos e da mucina eosinofílica, a qual abriga os fungos responsáveis por desencadear e perpetuar a inflamação nasossinusal, bem como proporciona a drenagem e ventilação dos seios afetados, melhorando assim a penetração dos medicamentos tópicos no período pós-operatório^1,2,4,8,9,15.

De acordo com o EPOS 2020, a utilização de corticosteroides sistêmicos melhora os resultados no pós-operatório em curto prazo e reduz a recorrência de RSFA em longo prazo¹². Devem ser utilizados em cursos breves devidos aos efeitos colaterais. Os es-teroides tópicos também são usados no tratamento da RSFA e são essenciais para a manutenção do tratamento. As vantagens incluem efeitos adversos mínimos e absorção^3,4,12. A terapia tópica com este-roides não padronizada e off-label, como irrigação na-sossinusal com budesonida em alto volume, pode ter a vantagem de fornecer maior volume e concentração de esteroides à mucosa nasossinusal, dependendo do modo de administração²².

Atualmente o omalizumabe, dupilumabe e me-polizumabe estão aprovados para o tratamento da RSCcPN, porém os pacientes com RSFA foram excluídos destes ensaios^1,4,5,8. Esses medicamentos biológicos têm como alvo os mediadores inflamatórios tipo 2: IgE, IL-4, IL-5 e IL-13⁸. O dupilumabe atua inibindo a sinalização de IL-4 e IL-13 e está atualmente sendo utilizado em ensaios clínicos de fase III em pacientes com RSFA (NCT04684524)4,8. Medicamentos biológicos parecem representar uma terapia promissora nesses casos, porém estudos são necessários^1,3-5,8,9.

A RSFA é caracterizada por hipersensibilidade do tipo I a fungos, logo a hipótese de que a imunoterapia poderia atenuar a resposta imune a fungos e diminuir a carga da doença é aventada^1,15. No entanto, até o momento, a única revisão sistemática da literatura sobre imunoterapia na RSFA não conseguiu recomendar nem a favor nem contra o tratamento, dadas as limitações nas evidências atualmente disponíveis (amostras pequenas, imunoterapia combinada com outros tratamentos e ausência de grupos de controle padronizados)⁵. O EPOS 2020 menciona a imuno-terapia na RSFA como um tratamento adjuvante que reduz os sintomas e a necessidade de cirurgia de revisão^3,12. Dado o pequeno número de estudos publicados sobre este tema até o momento, a imuno-terapia é atualmente considerada como terapêutica adjuvante^5,23.

Antifúngicos tópicos provaram ter atividade instável e capacidade limitada de acessar todas as mucosas afetadas, mesmo em cavidades sinusais abertas cirurgicamente. Quanto aos antifúngicos orais, a maioria dos ensaios clínicos demonstrou benefício limitado no tratamento⁴. Uma revisão Cochrane concluiu que antifúngicos tópicos e sistêmicos em pacientes com todos os fenótipos de RSC não demonstraram qualquer benefício clínico^1,2,4,24.

Conclusão

Nossos dados representam um relato recente dos casos acompanhados com RSFA. É importante nos atentarmos para esse diagnóstico em pacientes imunocompetentes com RSCcPN associada a lesões expansivas bilaterais e mucina alérgica característica. Além disto, ressaltamos a necessidade da revisão dos critérios diagnósticos utilizados, sendo potenciais áreas de pesquisa.

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