Introdução

Pacientes com erros inatos da imunidade ou em uso de medicações imunossupressoras¹ estão sob maior risco de infecções, incluindo aquelas preve-níveis por vacinas, demonstrando tanto uma maior taxa de ataque quanto um risco elevado de desenvolver complicações ou formas graves de diversas doenças^2,3.

A prevenção de infecções através da vacinação contra patógenos comuns é uma estratégia fundamental no manejo desse grupo de pacientes⁴. Desta forma, são necessárias estratégias de vacinação aprimoradas, que incluem não apenas o uso de vacinas adicionais¹, mas também, em alguns casos, a precaução com algumas vacinas, principalmente as de vírus vivos^5-8.

Embora indivíduos imunocomprometidos necessitem de recomendação de vacinas baseadas em suas condições específicas, geralmente as coberturas vacinais nesse grupo são mais baixas do que na população em geral^9,10. Nesse contexto, este documento objetiva revisar as evidências disponíveis e oferecer recomendações que possam aumentar as coberturas vacinais e minimizar os riscos de infecções graves em pacientes com erros inatos da imunidade ou em uso de imunossupressores ou imunobiológicos.

Metodologia

As evidências e recomendações apresentadas neste trabalho foram baseadas em dados publicados até o momento e adaptadas ao contexto brasileiro. Uma revisão não sistemática da literatura foi conduzida entre junho e julho de 2024, utilizando a base de dados MEDLINE para identificar artigos que abordassem diferentes aspectos relacionados à imunização em pacientes imunocomprometidos. Tais aspectos incluem a imunização de pacientes com erros inatos da imunidade, incluindo aqueles com deficiências predominantemente de anticorpos, desregulação imune, doenças autoinflamatórias, imunodeficiências combinadas, além de doenças associadas a defeitos da imunidade inata. Adicionalmente, a revisão incluiu artigos sobre a imunização em pacientes em uso de imunobiológicos, imunossupressores e pequenas moléculas.

As evidências coletadas foram discutidas durante o "I Fórum de Imunização do Paciente Alérgico e Imunodeprimido", realizado em 09 de agosto de 2024, na cidade de São Paulo. As recomendações foram adotadas ou ajustadas por consenso entre os especialistas participantes, todos membros da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (ASBAI) e da Sociedade Brasileira de Imunizações (SBIm).

Princípios gerais

Princípio geral n° 1: as vacinas utilizam diferentes plataformas

Existem seis plataformas principais de vacinas (Tabela 1): (1) vacinas inativadas; (2) vacinas de vírus ou bactérias vivas atenuadas; (3) vacinas baseadas em componentes do patógeno (como vacinas de subunidade, recombinantes, polissacarídicas, conjugadas ou de partícula semelhantes ao vírus); (4) vacinas de toxoides; (5) vacinas de vetor viral; e (6) vacinas formuladas com ácidos nucleicos (DNA ou RNA mensageiro).

Princípio geral n° 2: as vacinas inativadas podem ser administradas com segurança nos imunocomprometidos

Vacinas inativadas podem geralmente ser administradas a pessoas imunocomprometidas, se indicadas, pois os antígenos presentes na vacina não podem se replicar e não há aumento no risco de eventos adversos associados à vacina. No entanto, a magnitude e a duração da imunidade induzida pela vacina são frequentemente reduzidas¹¹. Em casos complexos, é recomendável encaminhar o paciente a um médico com expertise em imunização e/ou imunodeficiência.

Principio geral n° 3: vacinas de vírus ou bactérias vivas são contraindicadas para a maioria dos pacientes com imunossupressão grave

Pessoas com imunossupressão grave (Tabela 2) ou com estado imunológico incerto, em geral, não devem receber vacinas de vírus ou bactérias vivos. Em pessoas menos gravemente imunocomprometidas ou em indivíduos com comprometimento específico ou limitado do sistema imunológico, os benefícios da vacinação com vacinas vivas recomendadas rotineiramente podem superar os riscos, conforme detalhado nas seções que seguem.

A avaliação individualizada dos pacientes deve considerar o grau e o tipo de imunossupressão, assim como as comorbidades e fatores pessoais que podem influenciar a resposta vacinal. Além disso, deve-se considerar a situação epidemiológica local e a exposição ao risco. Por exemplo, se o paciente reside em uma área com alta incidência de uma doença prevenível por vacina, a imunização pode ser fortemente recomendada, mesmo com algumas limitações imunológicas, desde que os benefícios justifiquem a administração.

Princípio geral n° 4: a imunização passiva deve ser usada para reduzir o risco pós-infecção

A imunização passiva deverá ser utilizada, sempre que possível, para reduzir o risco de adoeci-mento e complicações por doenças infecciosas em pacientes imunocomprometidos que tenham tido exposição significativa à doença. Exemplos incluem a imunoglobulina hiperimune antitetânica, antirrábica, antivaricela-zóster e anti-hepatite B.

A seguir, discutem-se as estratégias de vacinação em grupos específicos de pacientes imunocomprometidos.

Erros inatos da imunidade

Os erros inatos da imunidade são classificados de acordo com o componente do sistema imunoló-gico que está primariamente comprometido. Para este documento, os erros inatos da imunidade foram organizados em cinco grupos principais, que serão abordados com recomendações específicas de vacinação:

- Deficiências predominantemente de anticorpos;

- Doenças por desregulação imune;

- Doenças autoinflamatórias;

- Imunodeficiências combinadas (de células T e B);

- Defeitos da imunidade inata.

Além de ser fundamental para a proteção contra doenças infecciosas, a resposta vacinal dos pacientes pode ser utilizada como uma ferramenta diagnóstica para os erros inatos da imunidade. A resposta de anticorpos pós-vacinação, especialmente contra toxoides tetânico e diftérico, Haemophilus influenzae tipo b e Streptococospneumoniae, é frequentemente empregada para avaliar a funcionalidade do sistema imune^14,15. Adicionalmente, a detecção de anticorpos contra hepatite A, hepatite B, vírus influenza e iso-hemaglutininas pode auxiliar na identificação de disfunções das imunoglobulinas¹⁵. No entanto, é relevante ressaltar que o uso de vacinas para fins diagnósticos não é o foco principal da imunização em indivíduos imunocomprometidos. Portanto, neste documento, o uso de vacinas para fins diagnósticos não será abordado.

Defeitos predominantemente de anticorpos

Pacientes com deficiências predominantemente de anticorpos (células B) apresentam uma maior suscetibilidade a infecções bacterianas, que ocorrem principalmente nos primeiros anos ou após a terceira década de vida. A maioria das infecções é causada por bactérias encapsuladas, como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b e Neisseria meningitidis¹⁶. Portanto, nesse grupo, são indicadas as vacinas contra Streptococos pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b e Neisseria meningitidis. Em pacientes com defeitos predominantemente na produção de anticorpos, a imunização continua sendo a única possibilidade de transferir proteção contra a gripe sazonal. Portanto, a vacina anual contra a influenza também é recomendada para esse grupo de pacientes, mesmo que estejam recebendo terapia com imunoglobulina^17-19.

Deficiência predominantemente de anticorpos graves

Deficiências predominantemente de anticorpos graves incluem a imunodeficiência comum variável e a agamaglobulinemia. Essas condições estão associadas a respostas de anticorpos mais gravemente comprometidas, e esses pacientes quase sempre recebem terapia de reposição de imunoglobulina, a qual fornece passivamente anticorpos protetores para muitos patógenos²⁰. A vacina influenza inativada é uma exceção porque (1) as preparações de imu-noglobulina podem não conter anticorpos contra as cepas circulantes e (2) a vacina pode induzir alguma imunidade celular benéfica^17,18.

Vacinas vivas, como a tríplice viral (sarampo, caxumba, rubéola) ou varicela, são contraindicadas em pacientes com deficiências graves de anticorpos, seja pelo maior risco de desenvolvimento de doença devido à resposta deficiente de anticorpos ou pela neutralização da vacina pela imunoglobulina terapêutica²¹. No entanto, em cenários de risco epidemiológico elevado, como surtos de sarampo ou varicela, pode-se considerar a administração dessas vacinas mesmo em pacientes com deficiências graves de anticorpos, desde que seja avaliada a resposta celular. Se a resposta celular estiver preservada, vacinas como a tríplice viral (sarampo, caxumba, rubéola) ou a tetra viral (sarampo, caxumba, rubéola e varicela) podem ser consideradas. A decisão deve ser tomada de forma individualizada, levando em conta o estado imunológico do paciente e o potencial de exposição a essas infecções.

Outras vacinas de vírus vivos, como as vacinas contra febre amarela e dengue, são contraindicadas em pacientes com deficiências predominantemente de anticorpos com fenótipos graves.

Deficiência predominantemente de anticorpos leves

As deficiências predominantemente de anticorpos com fenótipos leves incluem a deficiência seletiva de IgA, a deficiência específica de anticorpos com imu-noglobulinas normais, e a deficiência de subclasses de IgG. Embora a resposta de anticorpos às vacinas possa ser reduzida nestes pacientes, eles frequentemente ainda possuem alguma resposta protetora e podem ser vacinados com segurança com agentes vivos e inativados, com poucas exceções.

Em pacientes com deficiências leves de anticorpos ou outros distúrbios, como ataxia-telangiectasia, a resposta à vacina pneumocócica de polissacarídeos puros é pobre, mas as vacinas conjugadas são imu-nogênicas e devem ser administradas²².

Doenças por desregulação imunológica

Pacientes com desregulação da imunidade adap-tativa, como aqueles que apresentam linfocitose hemofagocítica familiar, síndrome linfoproliferativa autoimune e suas variantes, frequentemente manifestam complicações hematológicas, como citopenias e neutropenia. Já os pacientes com susceptibilidade ao vírus Epstein-Barr, doenças inflamatórias intestinais e endocrinopatias (como APECED, IPEX e suas variantes) podem desenvolver hipogamaglobulinemia²³.

Embora não existam evidências para todas as doenças desse grupo, é essencial que a vacinação desses pacientes seja avaliada de forma individualizada, considerando a diversidade e gravidade das manifestações clínicas. Em situações de neutropenia ou hipogamaglobulinemia, é fundamental seguir diretrizes específicas de imunização. Vacinas inati-vadas e recombinantes, como aquelas que protegem contra Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b, Neisseria meningitidis e influenza, são geralmente seguras e fortemente recomendadas para prevenir infecções graves em pacientes com APECED e IPEX^24,25, situações que podem cursar com hipogamaglobulinemia.

Quanto às vacinas vivas atenuadas, os dados são insuficientes para uma recomendação clara. A decisão de utilizá-las deve ser feita caso a caso, considerando o uso de medicações imunossupressoras e o estado imunológico do paciente.

A vacinação de conviventes desses pacientes deve ser incentivada, pois fornece uma proteção indireta que pode ajudar a reduzir a exposição a infecções.

Doenças autoinflamatórias (monogênicas)

Pacientes com doenças autoinflamatórias mo-nogênicas geralmente não apresentam deficiência imunológica significativa. Contudo, em alguns casos raros, como na mielodisplasia associada à deficiência de adenosina deaminase 2 e na síndrome de anemia sideroblástica com imunodeficiência de células B, febre periódica e atraso no desenvolvimento (SIFD), pode haver comprometimento imunológico²⁶'²⁷.

De forma geral, não há contraindicações específicas para vacinas nesses pacientes, exceto quando estão sob tratamento com imunossupressores. Nesses casos, a administração de vacinas vivas atenuadas deve ser cuidadosamente avaliada, e a preferência deve ser dada às vacinas inativadas ou recombinantes, sempre que possível.

As vacinas especialmente recomendadas para esse grupo incluem aquelas contra Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b, Neisseria meningitidis e influenza. A vacinação de conviventes também é altamente recomendada para proteção indireta desses pacientes.

Imunodeficiências humoral e celular combinadas

Pacientes com imunodeficiências combinadas apresentam comprometimento da imunidade celular (células T) e humoral (células B)²⁸. As imunodeficiências combinadas T e B podem ser divididas em dois grupos: defeitos completos e defeitos parciais.

Imunodeficiências combinadas T e B - Defeitos completos

As imunodeficiências combinadas com defeitos completos incluem a imunodeficiência combinada grave (SCID) e a síndrome de DiGeorge completa. Todas as vacinas vivas atenuadas, virais ou bacterianas, podem causar complicações graves nestes pacientes, e por isso, todas as vacinas vivas são contraindicadas nesses distúrbios²⁹. A administração das vacinas contra Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae tipo b é altamente recomendada para pacientes com imunodeficiências combinadas completas, assim como a indicação de anticorpo monoclonal para vírus sincicial respiratório^28,29. As demais vacinas inativadas não apresentam risco de dano, porém provavelmente não são eficazes e, devido ao benefício incerto, por vezes não são administradas nesses pacientes²⁹.

Imunodeficiências combinadas T e B - Defeitos parciais

Imunodeficiências combinadas parciais incluem a síndrome de Wiskott-Aldrich, ataxia-telangiectasia e a síndrome de DiGeorge parcial. As vacinas vivas atenuadas são geralmente contraindicadas nesses distúrbios²⁹. A vacinação em casos menos graves (a maioria dos pacientes) deve ser considerada caso a caso. De acordo com a resposta imunológica, classificação da imunossupressão conforme percentual de linfócitos T CD4+ por idade (Tabela 2) e situação de risco epidemiológico, algumas vacinas vivas atenuadas podem ser consideradas quanto à decisão de vacinação (Tabela 3).

Nas imunodeficiências combinadas parciais, as vacinas inativadas podem ser eficazes em alguns casos e podem ser administradas. A administração das vacinas contra o Haemophilus influenzae tipo b, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, hepatite A e B, DTPa ou DTPw, poliomielite (inati-vada), influenza, HPV, herpes-zóster (recombinante) e COVID-19 é fortemente recomendada para este grupo de pacientes²⁹.

A Tabela 3 resume as recomendações de vacinação para pacientes com imunodeficiências combinadas.

Defeitos da imunidade inata

Os defeitos da imunidade inata incluem um grupo diverso de doenças genéticas que afetam o sistema imunológico e sua capacidade de responder adequadamente a infecções. Algumas das doenças mais comuns classificadas como defeitos da imunidade inata são os distúrbios fagocíticos, as deficiências de complemento, as deficiências de receptores do tipo toll e as deficiências de células natural killers.

Estes distúrbios apresentam variações na gravidade e no impacto sobre a capacidade do organismo em responder adequadamente a infecções. A avaliação diagnóstica precoce é crucial para a implementação de intervenções terapêuticas eficazes, que podem incluir profilaxia com antimicrobianos, antifúngicos ou, em casos mais graves, a realização de transplante de células-tronco hematopoiéticas para reconstituição imunológica. De maneira geral, não há estudos clínicos específicos para avaliar a imunização de pacientes com defeitos da imunidade inata. As recomendações têm como base as complicações clínicas.

Distúrbios fagocíticos

A neutropenia é classificada como leve (contagem absoluta de neutrófilos entre 1000 de 1500/pL), moderada (entre 500 e 1000/pL) e grave (abaixo de 500/pL)³⁰. As neutropenias leve ou moderada não estão associadas a uma resposta comprometida aos antígenos vacinais ou a um risco aumentado de eventos adversos. A menos que existam outros fenó-tipos ou morbidades relevantes associados, a política de vacinação para esses casos não deve diferir da população geral³¹.

Todas as vacinas inativadas podem ser aplicadas com segurança em pacientes com neutropenia grave. O uso de algumas vacinas específicas também é altamente recomendado devido ao maior risco de infecções em crianças com essa patologia. Entre elas, destacam-se as vacinas contra o Streptococcus pneumoniae e Neisseria meningitidis. A vacina contra a gripe sazonal e hepatite B também são importantes, pois podem prevenir infecções adquiridas em ambiente hospitalar^13,30,32,33.

Vacinas bacterianas vivas, como a BCG, são contraindicadas em neutropenia grave devido ao risco de complicações³¹. No entanto, em muitos países, recém-nascidos são vacinados com BCG nos primeiros dias de vida, antes de qualquer suspeita de neutropenia grave. Embora haja poucos relatos de complicações da BCG em lactentes que mais tarde foram diagnosticados com esta doença, a contraindicação é extrapolada a partir de achados de pacientes com defeitos de células fagocíticas, considerando a eficácia limitada da vacina^13,30,32,33. A vacina BCG também é contraindicada para pacientes com doença granulomatosa crônica e defeitos no eixo interferon y-interleucina 12, condições que afetam a funcionalidade das células fagocíticas, devido ao maior risco de complicações graves após a vacinação.

Vacinas de vírus vivos não são contraindicadas em pacientes com neutropenia grave, mas é fundamental avaliar a imunidade celular e/ou adaptativa antes da administração. Uma prática segura é excluir formalmente a presença de imunodeficiência celular e/ou de anticorpos significativa nesses pacientes antes da aplicação de vacinas com vírus vivos³¹.

Pacientes com defeitos de adesão leucocitária e defeitos de grânulos citotóxicos podem apresentar deficiência nas respostas virais^32,34,35 e, portanto, não devem receber vacinas virais vivas.

Deficiências de complemento

Pacientes com deficiências de complemento têm imunidade celular e humoral intactas e podem receber todas as vacinas vivas e inativadas. É especialmente importante vacinar esses pacientes (incluindo aqueles com deficiência de complemento parcial) contra germes encapsulados como a Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae tipo b^33,36,37. Seguem abaixo os esquemas recomendados para as vacinas meningocócicas.

Vacina meningocócica ACWY

- Menores de 1 ano de idade: duas doses aos 3 e 5 meses de idade, reforço entre 12 e 15 meses de idade, aos 5 anos de idade, e reforços a cada 5 anos.

- Maiores de 1 ano de idade, adolescentes e adultos: duas doses com 2 meses de intervalo e reforços a cada 5 anos.

Vacina meningocócica B

- Crianças até 23 meses de idade: duas doses + reforço.

- Crianças a partir de 24 meses de idade: duas doses.

- Adolescentes e adultos: duas doses com intervalo de 1 a 6 meses (a depender da vacina utilizada).

- Para todas as idades até 50 anos de idade (para > 50 anos o uso é off label): reforço 1 ano após o esquema básico e depois a cada 2 a 3 anos.

No angioedema hereditário, uma doença genética rara que envolve a deficiência ou disfunção do inibidor da C1 esterase, uma proteína que regula o sistema complemento, fibrinolítico, de coagulação e cinina-bradicinina, também recomenda-se a aplicação das vacinas de hepatite A e B em todos pacientes³⁸. Para esse grupo de pacientes, as demais vacinas devem seguir o esquema de vacinação de rotina.

Deficiências de receptores do tipo toll e de células natural killers

Atualmente, não existem estudos que orientem ou contraindiquem a imunização em pacientes com essas deficiências. Assim, a vacinação pode seguir o esquema de rotina.

A Tabela 4 resume as recomendações de vacinação para pacientes com defeitos da imunidade inata.

Pacientes candidatos ou em uso de imunossupressores ou imunobiológicos

Como parte do arsenal terapêutico contra várias doenças imunomediadas, um número crescente de indivíduos está recebendo agentes imunossupressores, como corticosteroides, 6-mercaptopurina, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato de mofetil. Pequenas moléculas como os inibidores da JAK e imunobiológicos como os anticorpos mono-clonais também são utilizados por muitos pacientes com doenças imunomediadas. Embora importantes no controle de doenças, esses tratamentos podem aumentar o risco de infecções comuns e oportunis-tas^39-42. Além disso, medicamentos imunossupresso-res podem afetar negativamente as respostas vacinais em determinadas populações^43,44.

Imunossupressores não biológicos

Para pacientes candidatos ao uso ou em uso de imunossupressores não biológicos, a vacinação deve seguir algumas diretrizes específicas para garantir a eficácia e segurança da imunização. O objetivo é minimizar o risco de infecções preveníveis, considerando o comprometimento imunológico causado pelo tratamento.

Vacinas inativadas são geralmente seguras e recomendadas para pacientes em uso de imunossu-pressores. O ideal é que essas vacinas sejam administradas pelo menos duas semanas antes do início da imunossupressão, para permitir uma resposta imune adequada.

Quando é necessário iniciar rapidamente a imu-nossupressão, pode não ser possível completar o esquema vacinal antes do início do tratamento.

Nesses casos, vacinas inativadas podem ser administradas durante a imunossupressão, desde que a primeira dose tenha sido aplicada antes do início do tratamento. Estudos indicam que, em pacientes sob imunossupressão não biológica, a eficácia da vacina contra influenza permanece significativa, com 79% dos pacientes atingindo títulos protetores, em comparação a 98% no grupo controle⁴⁵. Além disso, eventos adversos graves pós-vacinação não são mais frequentes em pacientes recebendo terapias imunossupressoras não biológicas, o que reforça a segurança da imunização com vacinas inativadas nesse grupo de pacientes⁴⁴. No entanto, o momento ideal para a vacinação pode variar de acordo com o planejamento terapêutico. Se houver previsão de redução da dose do imunossupressor, pode ser mais eficaz adiar a vacinação para esse período, quando a resposta imunológica poderá ser mais robusta.

Vacinas vivas atenuadas, como a tríplice viral (sarampo, caxumba e rubéola), vacina varicela, febre amarela e a dengue, devem ser administradas com cautela. O ideal é que sejam aplicadas 4 semanas antes do início da imunossupressão, mas, se não houver essa possibilidade, um intervalo mínimo de 2 semanas pode ser considerado, visto que a maioria das vacinas gera viremia em até 2 semanas. Para pacientes que já estão sob tratamento com imunos-supressores, essas vacinas são geralmente contraindicadas devido ao risco de infecção a partir do próprio agente vacinal. Contudo, em situações de alta exposição epidemiológica, uma avaliação individual deve ser feita para considerar os riscos e benefícios.

No esquema de planejamento vacinal, recomendase priorizar a vacinação contra influenza (anual; de alta dose se paciente acima de 60 anos), vírus sincicial respiratório (VSR), pneumocócica conjugada 13,15 ou 20 valente seguida de pneumocócica polissacarídica 23 valente (se o paciente recebeu PCV 13 ou PCV 15) e herpes-zóster recombinante para pacientes com mais de 18 anos (duas doses com intervalo de 4 semanas). Vacinas com componente vivos, como a febre amarela, tríplice viral e dengue (duas doses com intervalo de 3 meses), devem ser avaliadas considerando contexto epidemiológico atual. A Tabela 5 detalha as informações sobre o intervalo mínimo entre aplicações de vacinas diferentes.

Após a interrupção do uso de imunossupressores, é necessário respeitar os intervalos de segurança antes de administrar vacinas vivas atenuadas, conforme descrito abaixo.

- Ciclosporina: 3 meses.

- Glicocorticoides em doses maiores que 2 mg/kg por dia por mais de 2 semanas, em crianças; ou mais de 20 mg/dia por mais de 2 semanas em adultos: 1 mês.

- Metotrexato: > 20 mg/semana ou > 0,4 mg/kg/semana: 4 semanas de intervalo. Em dosagem menor, considerar não usar intervalo mínimo.

Para crianças nascidas de mães que utilizaram imunomoduladores ou imunobiológicos durante os dois últimos trimestres da gestação, recomenda-se adiar a vacina BCG para entre 6 e 12 meses a contar da última dose de medicação durante a gestação, devido ao possível impacto no sistema imunológico do recém-nascido. A vacina rotavírus, no entanto, não está contraindicada nesse grupo. Em relação à dose zero de sarampo (tríplice ou dupla viral) e à administração da vacina contra febre amarela aos 9 meses, não há dados suficientes na literatura para fornecer uma resposta definitiva sobre a segurança da aplicação em crianças nascidas de mães que utilizaram imunomo-duladores ou imunobiológicos durante os dois últimos trimestres da gestação. Assim, essas decisões devem ser avaliadas individualmente, considerando o estado imunológico da criança e o risco epidemiológico.

Vacinas atenuadas e inativadas podem ser administradas com segurança em bebês amamentados por mães que utilizam corticoterapia imunossupressora com metotrexato e ciclosporina. No entanto, recomenda-se cautela ao aplicar vacinas atenuadas em bebês amamentados por mães em uso de ciclofosfamida, devido ao maior potencial de imunossupressão⁴⁴.

É fundamental garantir que conviventes de pacientes em uso de imunossupressores estejam com suas vacinas em dia, principalmente aquelas contra influenza, COVID-19, varicela (para suscetíveis), tríplice viral e dTpa.

Anticorpos monoclonais

A aplicação de anticorpos monoclonais e estratégias de imunização requer análise integrada de parâmetros de eficácia clínica e perfil de segurança. Enquanto os anticorpos monoclonais oferecem uma abordagem direcionada para o tratamento de condições específicas, a imunização desempenha um papel crucial na prevenção de doenças infecciosas. No entanto, fatores como a resposta imune individual, possíveis efeitos adversos, duração da proteção e riscos associados precisam ser cuidadosamente avaliados em cada caso (Tabela 6).

Os anticorpos monoclonais constituem uma classe de medicamentos biológicos inovadores, desenvolvidos para intervir de forma específica em alvos precisos do sistema imunológico. Alguns destes anticorpos monoclonais têm como objetivo modular a resposta imune mediada por células T-helper do tipo 2 (Th2), que desempenham um papel crucial na fisiopatologia de diversas doenças alérgicas e inflamatórias⁴⁶.

A resposta Th2 é intensificada pela ação de cito-cinas como IL-4, IL-5 e IL-13, as quais promovem a ativação dos eosinófilos, estimulam a produção de IgE e desencadeiam uma resposta alérgica característica. Esses medicamentos pertencem à classe das imuno-globulinas G (IgG) e exercem sua ação terapêutica ao bloquear diretamente essas citocinas inflamatórias, sendo eficazes em doenças como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinossinusite crônica com polipose nasal, dermatite atópica, prurigo nodular, esofagite eosinofílica, granulomatose eosinofílica com poliangiite e síndrome hipereosinofílica^46,47.

Os biológicos têm se mostrado fundamentais no manejo de condições inflamatórias mediadas pela resposta Th2, proporcionando uma abordagem terapêutica mais direcionada e efetiva. Exemplos incluem anti-IL-4/IL-13 como o dupilumabe, anti-IL-5 como mepolizumabe, anti-IL-5R (anti-receptor alfa de IL-5) como benralizumabe, e anti-IgE como o omalizumabe. Além dos anticorpos monoclonais voltados para a via Th2, foram desenvolvidos também medicamentos que bloqueiam a IL-1, como o canaquinumabe (anti-IL-1 beta). Tal medicamento é utilizado no tratamento de doenças autoinflamatórias e reumáticas, cujo processo fisiopatológico envolve a superprodução de IL-1⁴⁸.

Outro exemplo importante são os anticorpos monoclonais que têm como alvo a linfopoietina es-tromal tímica (TSLP), como o tezepelumabe, que atua nas respostas inflamatórias iniciais, sendo particularmente eficaz no tratamento da asma gra-ve⁴⁹. Outros imunobiológicos, como o infliximabe e adalimumabe, bloqueiam o fator de necrose tumoral (anti-TNF), sendo utilizados no tratamento de artrite reumatoide e doenças inflamatórias intestinais^50,51. Já o rituximabe se liga à proteína CD20 presente nas células B, induzindo sua lise por meio de mecanismos imunológicos, como citotoxicidade dependente de anticorpos e apoptose. Essa depleção de células B reduz a produção de anticorpos, sendo eficaz no tratamento de doenças autoimunes e hematológicas, como a artrite reumatoide e linfomas.

O eculizumabe é um anticorpo monoclonal utilizado no tratamento de doenças autoimunes e raras relacionadas ao sistema complemento, inibindo a proteína C5 e impedindo sua ativação, o que evita a formação do complexo de ataque à membrana e a consequente inflamação e dano celular. Ele é indicado para condições como hemoglobinúria paroxística noturna, onde reduz a destruição prematura das células sanguíneas, e síndrome hemolítico urêmica atípica, que causa danos renais e anemia devido à ativação descontrolada do sistema complemento⁵².

Vacinas inativadas

As vacinas inativadas (como as vacinas de mRNA, vacinas conjugadas, toxoides e vacinas de vetor viral não patogênico), podem ser administradas com segurança e eficácia nos pacientes que fazem uso de anti-IL-4, IL-5, IL-13 e anti-IgE.

Em relação às demais vacinas inativadas, temos algumas considerações em relação à segurança. A imunização com a vacina pneumocócica em pacientes tratados com canaquinumabe (Anti-IL-1 beta) apresenta dados conflitantes sobre exacerbações de doenças e eventos adversos. Um estudo mostrou que os pacientes com síndrome periódica associada à criopirina tratados com canacinumabe reagiram mais frequentemente e mais gravemente após a dose da vacina pneumocócica em comparação com outras vacinas inativadas⁵³. Nesse estudo, 12 dos 18 pacientes que receberam a vacina desenvolveram reações vacinais (febre, inchaço, eritema, dor), geralmente dentro de algumas horas após a vacinação. Essas reações duraram até três semanas, e mais importante, a vacinação pneumocócica exacerbou a doença em dois pacientes. Logo, deve-se equilibrar os benefícios potenciais da imunização com a vacina pneumocócica por questões de segurança. O estudo sugere priorizar as vacinas pneumocócicas conjugadas em relação à vacina polissacarídica 23-valente (VPP23)⁵³.

Sugerimos também atenção em relação à eficácia das vacinas inativadas nos pacientes em uso de ritu-ximabe e anti-TNF. Pacientes que utilizam anti-TNF apresentam respostas imunológicas reduzidas a algumas vacinas, como as contra influenza, pneumocócica, hepatite A e COVID-19^54-56. Assim, deve-se priorizar a atualização do calendário vacinal pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento com rituxumabe ou com anti-TNF. Caso isso não seja possível, sugerimos adiar a vacinação até o próximo ciclo e adiar a administração do medicamento para duas semanas após a imunização para garantir melhor eficácia da vacina. Em pacientes que utilizam anti-TNF, a vacina contra influenza poderá ser administrada a qualquer momento durante o uso da medicação, tendo em vista a sazonalidade da doença⁵⁷.

Pacientes que utilizam eculizumabe, devido ao mecanismo de ação do medicamento, apresentam maior suscetibilidade à infecção por Neisseria meningitidis. Por isso, é recomendada a vacinação contra Neisseria meningitidis, abrangendo os sorotipos A, C, Y, W e B, pelo menos 2 semanas antes do início da terapia⁵⁸. Se o tratamento for iniciado antes desse prazo, deve-se administrar antibióticos profiláticos até 2 semanas após a vacinação⁵⁸. Os pacientes com idade inferior a 18 anos também devem ser vacinados contra o Haemophilus influenzae tipo b e Streptococcus pneumoniae, e necessitam seguir rigorosamente as recomendações nacionais de vacinação para cada faixa etária. Em pacientes que utilizam eculizumabe, a vacina pode ativar o complemento⁵⁸. Portanto, os pacientes devem ser monitorados para sinais de exacerbação da doença subjacente (hemólise na he-moglobinúria paroxística noturna ou microangiopatia trombótica na síndrome hemolítico urêmica atípica). Além disso, a vacinação pode não garantir proteção completa contra Neisseria meningitidis, portanto, é fundamental o monitoramento rigoroso para detecção precoce de sinais de infecção, com tratamento imediato caso necessário⁵⁸.

Vacinas atenuadas

As vacinas atenuadas podem ser administradas com segurança em pacientes em uso de anticorpos monoclonais que têm como alvo a resposta imune das células Th2⁵⁹. Em relação à segurança e eficácia, não há contraindicação para a imunização de pacientes que fazem uso de anti-IL-4, IL-5 e IL-13, além de anti-IgE^60-64. Nesse grupo, a vacinação deve ser realizada, preferencialmente, quatro semanas antes do início do tratamento. Caso esse intervalo não possa ser respeitado, recomenda-se que seja observado o maior espaço de tempo possível entre a vacinação e a primeira aplicação do anticorpo monoclonal (com um mínimo de 7 dias), com o objetivo de identificar, por correlação temporal, se uma eventual reação adversa foi causada pela vacina ou pelo anticorpo monoclonal, tendo em vista que as reações adversas aos anticorpos monoclonais são raras, porém costumam ocorrer na primeira dose.

O tezepelumabe tem como alvo a TSLP, uma citocina que atua nas respostas inflamatórias iniciais e desempenha um papel chave na ativação e amplificação de diversas vias imunológicas. Ao inibir essa sinalização inflamatória desde o início, o teze-pelumabe impacta diversas células e mediadores envolvidos na resposta imune. Como consequência, o efeito imunossupressor do tezepelumabe pode afetar a capacidade de resposta do sistema imunológico ao antígeno vacinal. Esse bloqueio precoce dificulta a avaliação dos riscos e benefícios da administração de vacinas atenuadas em pacientes sob tratamento com anti-TSLP, uma vez que dados robustos e conclusivos sobre a segurança e eficácia da imunização nessa situação ainda são limitados. Assim, é recomendável evitar a administração de vacinas atenuadas em pacientes que estejam utilizando o tezepelumabe. Em vez disso, sugere-se que a atualização do calendário vacinal seja realizada pelo menos quatro semanas antes do início do tratamento com o anticorpo monoclonal, para garantir que o sistema imunológico tenha uma resposta adequada à vacinação.

Para pacientes em tratamento com canacinumabe e anti-TNF, as Diretrizes de 2022 do American College of Rheumatology para Vacinação em Pacientes com Doenças Reumáticas e Musculoesqueléticas orientam, de forma individualizada, a interrupção temporária da medicação imunossupressora para a administração de vacinas atenuadas. Recomenda-se suspender o uso do imunossupressor por um período equivalente ao intervalo de uma dose antes da vacinação e manter essa suspensão por quatro semanas após a aplicação de vacinas de vírus atenuado⁵⁷. Sugerimos também que tal orientação se estenda ao eculizumabe apesar da falta de evidências na literatura médica.

No caso de crianças em uso de canaquinumabe para tratamento de distúrbios autoinflamatórios ou artrite idiopática juvenil sistêmica, a interrupção do biológico pode representar um alto risco de agravamento da doença. Nesses casos, se a vacinação com vírus vivos atenuados for indispensável, é possível considerar um intervalo menor de suspensão do imunossupressor⁵⁷.

Para bebês expostos ao anti-TNF in utero, recomenda-se que recebam a vacina contra o rotavírus nos primeiros seis meses de vida⁵⁷.

Já em relação ao rituximabe, a orientação é suspender o uso do medicamento por seis meses antes e quatro semanas após a administração de vacinas atenuadas⁵⁷.

Em relação à revacinação de pacientes que concluíram o tratamento com anticorpos monoclonais, não há evidências conclusivas que sustentem essa prática como uma recomendação padrão. A decisão sobre a necessidade de revacinação deve ser feita de forma individualizada, considerando as condições clínicas de cada paciente e a eficácia da resposta imune após o tratamento.

Inibidores da Janus quinase

A família Janus quinase (JAK) é composta por quatro proteínas da classe tirosina quinase: JAK1, JAK2, JAK3 e TIK2. Estas proteínas desempenham um papel crucial no sistema imunológico, particularmente na imunidade adaptativa e na hematopoiese. Elas estão envolvidas em processos como resposta inflamatória, maturação de leucócitos, reconhecimento de patógenos e ativação de citocinas⁶⁵. Os inibidores da JAK são pequenas moléculas sintéticas, administradas por via oral, que bloqueiam a sinalização mediada por citocinas em células-alvo, modulando a resposta inflamatória em várias doenças⁶⁶. Alguns atuam em múltiplas JAKs, como o tofacitinibe, enquanto outros, como o upadacitinibe, são seletivos.

Atualmente, não há dados que indiquem risco de reativação de patógenos após a administração de vacinas inativadas em pacientes que utilizam inibidores de JAK⁶³. Portanto, pacientes desse grupo podem seguir o calendário vacinal recomendado de acordo com a idade e a condição clínica do indivíduo. Vacinas inativadas devem ser administradas, idealmente, pelo menos 14 dias antes do início da terapia com inibidores da JAK, embora possam ser aplicadas durante o tratamento, caso necessário. A vacinação simultânea é possível e recomendada, quando indicada.

Vacinas com componentes vivos atenuados são contraindicadas durante o curso do tratamento com inibidores da JAK devido ao risco de complicações⁶³. Se houver intenção de administrar uma vacina viva atenuada por falta de vacinação prévia ou ausência de evidência de imunidade, ela deve ser aplicada, em geral, de 14 a 30 dias antes do início da terapia, ou, pelo menos, 3 meses após a sua interrupção^63,67. Caso haja necessidade de administração de vacinas atenuadas durante o tratamento com inibidores da JAK, recomenda-se suspender a medicação por 1 a 2 semanas antes da vacinação e retomar o uso após 4 semanas⁵⁷. Em casos de progressão rápida da doença de base, pode-se considerar o retorno à terapia após duas semanas.

Entre as vacinas mais importantes a serem consideradas nesse grupo de pacientes estão as relacionadas a seguir.

- Vacina recombinante contra herpes-zóster: para pacientes com mais de 18 anos; 2 doses com intervalo de 1 a 2 meses entre elas. Administrar antes do início do tratamento com inibidores da JAK, preferencialmente.

- Vacinas pneumocócicas: vacinar com a vacina pneumocócica conjugada (VPC)13 ou 15 e após 2 meses administrar a vacina pneumocó-cica polissacarídica (VPP) 23-valente. A vacina VPC20 é indicada em dose única. Para indivíduos que já receberam a VPP 23 e não foram anteriormente vacinados com VPC13 ou VPC15, recomenda-se um intervalo de 12 meses para a aplicação de VPC13 ou VPC15, e de cinco anos para a aplicação da segunda dose da VPP23, caso necessário. Estudos demonstram que a resposta imune à vacinação pneumocócica pode variar de acordo com o tipo de inibidor de JAK utilizado. Pacientes em uso de upadacitinibe e baricitinibe apresentam uma resposta imune satisfatória após a vacinação com VPC13 e VPP23^68,69. No entanto, em pacientes em uso de tofacitinibe, a resposta imune após a vacinação com a VPP23 não é satisfatória, mesmo com a suspensão da medicação por 2 semanas. Contudo, a resposta à vacinação com a VPC13 conjugada foi satisfatória⁷⁰.

- Vacina influenza: recomenda-se a aplicação da vacina para indivíduos acima de 6 meses (ou vacina de alta concentração para indivíduos com mais 60 anos). Pode-se considerar uma segunda dose das vacinas trivalente ou quadrivalente a partir de três meses após a administração da dose anual.

- Vacina HPV: alguns inibidores da JAK têm sido associados a um maior risco de desenvolvimento de câncer⁷¹. Por isso, recomenda-se que adolescentes e adultos imunocomprometidos de até 45 anos recebam a vacina HPV, em um esquema de 3 doses. O uso da vacina HPV monovalente (HPV9) é preferível pelo seu maior espectro de proteção, e a revacinação deve ser considerada para aqueles que foram previamente imunizados com as vacinas HPV2 ou HPV4.

- Vacina COVID-19: recomenda-se a administração de três doses da vacina monovalente com intervalo de 4 semanas entre a primeira e a segunda dose, e 8 semanas entre a segunda e terceira dose (esquema primário de pacientes imunocompro-metidos). Pacientes adolescentes e adultos que já receberam todas as doses iniciais recomendadas devem manter um esquema de reforço semestral utilizando as vacinas de Mrna disponíveis.

- Vacina hepatite B: pacientes em uso de inibidores da JAK requerem atenção especial em relação à vacinação contra hepatite B devido aos potenciais efeitos hepatotóxicos desses medicamentos e ao maior risco de complicações graves da hepatite B durante o tratamento. Idealmente, esses pacientes devem completar o esquema de 3 doses da vacina antes do início da terapia com inibidores da JAK⁷². Se não houver tempo para completar o esquema vacinal antes do início do tratamento, é essencial realizar uma triagem para hepatite B, especialmente para verificar a presença de infecção ativa. Caso a infecção ativa seja detectada, o uso de inibidores da JAK é contraindicado, dado o risco de agravamento da doença hepática e o desenvolvimento de complicações.

Para garantir a segurança dos pacientes em uso de inibidores da JAK, é fundamental que seus conviventes recebam todas as vacinas recomendadas de acordo com sua faixa etária.

Considerações sobre o uso das vacinas contra BCG e herpes-zóster em pessoas imunocomprometidas

BCG

A vacina BCG é utilizada para prevenir formas graves de tuberculose, como a meningite tuberculosa e a tuberculose miliar. Entretanto, por conter bacilos vivos atenuados da Mycobacterium bovis, sua aplicação em pacientes com erros inatos da imunidade e outras condições de imunossupressão exige cautela. As contraindicações da BCG incluem imunodeficiências primárias ou adquiridas, neoplasias malignas, uso prolongado de corticoides sistêmicos em doses elevadas (por > 2 semanas), recém-nascidos cujas mães utilizaram imunomoduladores ou imunobio-lógicos nos últimos dois trimestres de gestação e gestantes⁷³. Em indivíduos imunocomprometidos, a BCG pode desencadear reações adversas graves, desde reações locais até infecções disseminadas potencialmente fatais⁷⁴.

Estudos recentes reforçam a necessidade de uma abordagem cuidadosa da vacinação BCG em pacientes imunocomprometidos. Em uma revisão sistemática, Fekrvand e cols. identificaram 46 diferentes tipos de erros inatos da imunidade associados a eventos adversos à BCG, com SCID sendo a mais comum e com maior mortalidade associada⁷⁵. Um estudo retrospectivo brasileiro relatou complicações em até 65% dos pacientes com SCID imunizados com a BCG antes do diagnóstico, com alta taxa de mortalidade associada⁷⁶.

Pacientes com doença granulomatosa crônica e síndromes de suscetibilidade mendeliana a mi-cobactérias (MSMD) também apresentam um risco aumentado de complicações locais e disseminadas pela BCG. Em um estudo retrospectivo envolvendo 134 crianças chinesas com reações disseminadas à BCG, 48,6% dos casos foram posteriormente diagnosticados com doença granulomatosa crônica, 26,1% com MSMD e 16% com SCID⁷⁷. Em Recife - PE, um estudo com 53 pacientes que tiveram reações adversas à BCG encontrou que 16,8% desses apresentavam erros inatos da imunidade. A maioria (90%) teve reações locorregionais, mas entre os casos de reações disseminadas, todos foram diagnosticados com algum tipo de erro inato da imunidade, incluindo quatro com doença granulomatosa crônica, três com MSMD e dois com SCID⁷⁸.

Em pacientes com suspeita de erro inato da imunidade, a recomendação atual é adiar a aplicação da BCG até que testes diagnósticos específicos possam confirmar ou descartar a doença. Esses testes incluem, dependendo da idade e da disponibilidade de recursos, a realização de hemograma, dosagem de imunoglobulinas, imunofenotipagem de linfócitos, avaliação de TREC/KREC (se não foram realizados na triagem neonatal) e teste da dihidro-rodamina (DHR)⁷⁵. A linfadenopatia axilar regional deve ser considerada um sinal de alerta para erros inatos da imunidade, assim como história familiar de complicação à BCG¹⁴.

Para pacientes diagnosticados com SCID e que receberam a vacina BCG ao nascer, a profilaxia com antimicrobianos como isoniazida tem sido utilizada até que o paciente possa ser submetido a um transplante de células-tronco hematopoiéticas. O esquema tríplice com rifampicina, isoniazida e etambutol também pode ser utilizado, embora esteja associado com possível toxicidade⁷⁶. Em casos de infecção disseminada pela BCG, a European Society for Immunodeficiencies recomenda um regime terapêutico com múltiplos medicamentos antituberculosos (esquema com ri-fampicina, etambutol, isoniazida e claritromicina) até a completa resolução da infecção. Após essa fase, sugere-se a manutenção de duas medicações anti-micobacterianas até a completa reconstituição imu-nológica pós-transplante de células-tronco. Havendo toxicidade, medicamentos como levofloxacino são indicados⁷⁹.

Herpes-zóster recombinante

Pessoas imunocomprometidas apresentam um risco significativamente elevado de desenvolver herpes-zóster, além de uma maior probabilidade de complicações graves quando comparados a adultos imunocompetentes da mesma faixa etária^80-82. A vacina herpes-zóster (recombinante) é um imunizante recombinante inativado que utiliza a proteína do vírus (glicoproteína recombinante E) e não o vírus vivo. Por esse motivo, é considerada segura para a população imunossuprimida.

Para maiores de 50 anos de idade a eficácia do imunizante nos estudos pivotais foi de mais de 90% na prevenção do episódio agudo⁸³. Em pacientes imunocomprometidos, foi reportado uma eficácia de 68,2% em pacientes transplantados de medula óssea⁸⁴, e de 87,2% em pacientes com tumores malignos hematológicos⁸⁵.

A vacina herpes-zóster recombinante é recomendada a partir dos 18 anos para imunocomprometidos, sendo administrada em duas doses, com intervalo de 2 meses entre elas. Quando possível, recomenda-se administrar a vacina antes do início do tratamento com imunossupressores, podendo-se usar o intervalo mínimo de um mês em situações pré-imunossupressão. Se não houver disponibilidade de tempo, a vacinação deve ocorrer no melhor momento para o paciente, idealmente quando a imunossupressão mais intensa tiver cessado.

Para pacientes que já tiveram a doença, o ideal é aguardar 6 meses para a vacinação.

As recomendações de vacinação contra herpes-zóster para pacientes imunocomprometidos estão dispostas na Tabela 7.

Resumo das recomendações

As Tabelas 8 e 9 detalham as principais recomendações de vacinação para pacientes imunocompro-metidos. A Tabela 7 foca nas orientações sobre o uso de vacinas inativadas, que são geralmente seguras para esse grupo de pacientes. A Tabela 8 trata das vacinas vivas atenuadas, enfatizando as contraindi-cações e as situações específicas em que podem ser administradas sob acompanhamento rigoroso, como no caso da vacina contra febre amarela e varicela.

Conclusão

A imunização de pacientes imunocomprometidos requer uma abordagem cuidadosa e estruturada que garanta a proteção adequada contra infecções. O primeiro passo é que os profissionais de saúde assumam a responsabilidade de avaliar e manter o status vacinal, tanto dos pacientes quanto de seus conviventes, uma vez que a proteção do círculo próximo pode ser crucial para prevenir infecções nesta população.

É essencial conhecer detalhadamente o histórico do paciente, incluindo suas condições imunossupres-soras e tratamentos em andamento, para orientar a escolha das vacinas, considerando as indicações e contraindicações específicas. Os pacientes imunocomprometidos devem ser encaminhados no SUS, aos Centros de Referência de Imunobiológicos Especiais (CRIE) ou a uma unidade privada de imunização portando relatório de seu médico especialista em Imunologia.

Otimizar o momento da vacinação é outro fator importante. Em geral, vacinas de vírus vivos devem ser administradas idealmente quatro semanas antes da imunossupressão, enquanto as vacinas inativadas, pelo menos duas semanas antes.

Por fim, é imprescindível que os profissionais de saúde identifiquem e superem as barreiras que possam impedir a adesão à vacinação. Isso inclui abordar preocupações e hesitações dos pacientes em relação às vacinas, além de remover obstáculos no nível do sistema de saúde que possam dificultar o acesso à imunização.

Agradecimentos

Os autores agradecem a Morgana Moretti pela assistência na redação deste manuscrito.

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