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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Abril-Junho 2018 - Volume 2  - Número 2


Comunicações Clínicas e Experimentais

Síndrome de Chediak-Higashi em fase acelerada: um relato de caso

Accelerated Chediak-Higashi syndrome: case report

Aline Mendes; Constantino Giovanni Braga Cartaxo


Centro de Ciências Médicas - Universidade Federal da Paraíba, João Pessoa, PB, Brasil


Endereço para correspondência:

Aline Mendes
E-mail: li.m@hotmail.com


Submetido em 19/02/2018
Aceito em: 10/03/2018

Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

RESUMO

A síndrome de Chediak-Higashi (CHS) é um distúrbio genético autossômico recessivo decorrente de uma mutação no gene regulador do transporte lisossomal (LYST ou CHS1). Os sintomas da síndrome são resultado de alterações funcionais de melanócitos, plaquetas, neutrófilos e células natural killer, e incluem albinismo parcial, fotossensibilidade, infecções recorrentes, principalmente bacterianas, linfocitose hemofagocítica, sangramentos e manifestações neurológicas, como neuropatia central e periférica, perda de sensibilidade, fraqueza muscular, ataxia cerebelar e déficit cognitivo. Aproximadamente 85% dos casos se apresentam como a forma avançada, caracterizada por pancitopenia, hemofagocitose e infiltrado linfocítico em todos os órgãos, determinando falência múltipla dos órgãos. Nesse estudo é relatado o caso de uma paciente diagnosticada com a síndrome aos 8 anos de idade, apresentando a doença já em fase avançada, além de uma rápida revisão bibliográfica sobre a doença em questão.

Palavras-chave: Chediak-Higashi, linfohistiocitose hemofagocítica, relato de caso.




INTRODUÇÃO

A síndrome de Chediak-Higashi (CHS) é um distúrbio genético autossômico recessivo, decorrente de mutação no gene regulador do transporte lisossomal (LYST ou CHS1)1,2. Os sintomas da síndrome são resultado de alterações funcionais de melanócitos, plaquetas, neutrófilos e da função das células NK, e incluem albinismo parcial, fotossensibilidade, infecções recorrentes, principalmente bacterianas, linfocitose hemofagocítica, sangramentos e manifestações neurológicas, como neuropatia central e periférica, perda de sensibilidade, fraqueza muscular, ataxia cerebelar e déficit cognitivo3. Nos últimos 20 anos, menos de 500 casos da doença foram descritos em todo o mundo4. Por volta de 50 a 85% dos casos evoluem para a forma avançada da doença, também chamada de linfo-histiocitose hemofagocítica, caracterizada por pancitopenia, hemofagocitose e infiltrado linfocítico em todos os órgãos, podendo levar à falência múltipla dos órgãos5.

Nesse estudo, é relatado o caso de um paciente diagnosticada aos 7 anos de idade em fase avançada da Síndrome de Chediaki-Higashi, com o objetivo de chamar atenção para uma doença potencialmente fatal e ainda pouco conhecida na prática médica.

 

RELATO DE CASO

Paciente R.C.S.S., sexo feminino, 8 anos de idade, admitida no hospital devido à quadro de astenia, febre e lesões periorais, sendo então diagnosticada com Herpes simples. É filha única de pais consanguíneos, sem antecedentes patológicos e com desenvolvimento neuropsicomotor normal. Durante a internação evoluiu com colúria, hipocolia fecal e elevação de enzimas hepáticas. Foi tratada com Aciclovir e Cefotaxima por nove dias, com melhora parcial dos sintomas e recebendo alta hospitalar.

Vinte dias após a alta foi reinternada com quadro de febre, astenia, desconforto respiratório e um episódio isolado de epistaxe. Apresentava-se ictérica, com nistagmo rotatório bilateral, hepatoesplenomegalia, albinismo e cabelo com coloração acinzentada. Os exames laboratoriais evidenciaram pancitopenia, hiperferritinemia (> 40.000 µg/L), hipofibrinogenemia e hipertrigliceridemia, e o esfregaço de sangue periférico mostrou a presença de leucócitos com grânulos gigantes em seu citoplasma. Foi coletado mielograma no dia seguinte da admissão, sendo visualizado grânulos azurófilos gigantes (Figura 1) que, juntamente com o quadro clínico, confirmou o diagnóstico de Chediaki-Higashi com linfohistiocitose hemofagocítica.

 


Figura 1 Aspirado de medula óssea evidenciando grânulos azurófilos gigantes

 

A paciente evoluiu com infecções secundárias, tratada com antibióticos e antifúngicos, além de suporte hematológico com transfusões de concentrados de plaquetas e de hemácias.

Os sinais, sintomas e achados laboratoriais de reativação macrofágica ocorreram por quatro vezes durante a internação, com melhora com o uso de Ciclosporina e Dexametasona. Em um destes episódios a paciente não apresentou melhora, sendo então associado o uso de imunoglobulina na dose de 400 mg/kg/dia por 5 dias, havendo melhora do quadro clinico e dos parâmetros laboratoriais, com diminuição da hepatoesplenomegalia. Manteve-se então com o uso semanal de imunoglobulina e pulsoterapias com metilprednisolona nas recorrências clínica e laboratoriais.

Após seis meses de internação foi transferida para outro serviço para a realização de transplante de medula óssea, inicialmente sem intercorrências, porém com óbito uma semana após o procedimento.

 

DISCUSSÃO

O primeiro registro da Síndrome de Chediak-Higashi (CHS) é datado de 1943, feito por Beguez-Cesar. Nove anos depois, Moisés Chediak descreveu quatro casos da doença em 13 irmãos, e Ototaka Higashi, em 1954, relatou a mesma doença em irmãos japoneses, sendo o epônimo Síndrome de Chediak-Higashi usado pela primeira vez em 19556.

A CHS é um distúrbio genético autossômico recessivo raro, com aproximadamente 500 casos descritos no mundo até os dias de hoje7, que surge a partir de uma mutação no gene regulador da proteína do transporte lisossomal (LYST ou CHS1), localizado no cromossomo 11,2. Essa proteína tem como função a síntese, transporte e fusão das vesículas citoplasmáticas, impedindo a incorporação inadequada de proteínas na membrana lisossomal. Sendo assim, a mutação no gene em questão leva à alteração no funcionamento, morfologia e localização das vesículas/grânulos do citoplasma de diversas células, principalmente dos neutrófilos polimorfonucleares, melanócitos e células natural killer (NK)7,8. Essas alterações, vistas à análise da medula óssea ou análise de sangue periférico, se apresentam como grânulos azurófilos gigantes, que é sinal patognomonico da CHS.

A idade média de diagnóstico é de 5 anos, sendo que a maioria dos pacientes morrem durante a primeira década de vida7, devido, principalmente, à infecções, sangramentos ou síndrome hemofagocítica. Consanguinidade dos pais está presente em 50% dos casos, como no caso aqui apresentado.

A CHS se caracteriza por albinismo parcial (graus variados de hipopigmentação em pele, olhos e cabelo), fotossensibilidade, infecções recorrentes, principalmente bacterianas, linfocitose hemofagocítica, sangramentos e manifestações neurológicas, que variam de neuropatia central e periférica, perda de sensibilidade, fraqueza muscular, ataxia cerebelar à déficit cognitivo. Essas alterações são resultado da disfunção funcional de melanócitos, plaquetas, neutrófilos e da função das células NK.

Sua classificação é baseada na idade em que a doença se apresenta: durante a infância (precoce), ou na adolescência/durante a fase adulta (tardia). A forma tardia, encontrada em pacientes durante a adolescência ou a vida adulta, costuma se apresentar de forma menos agressiva clinicamente, sendo que esses pacientes evoluem com poucas infecções durante os primeiros anos de vida. Porém, nesses casos, os sintomas neurológicos são mais expressivos, apresentando-se com déficit cognitivo, neuropatias e paresias. Cerca de 80% dos casos apresenta-se com manifestações clínicas durante a infância, com infecções recorrentes, principalmente de vias aéreas, e evolução para a fase acelerada da doença.

A fase acelerada da CHS, chamada de linfohistiocitose hemofagocítica (HLH) ou síndrome hemofagocítica primária ou familiar, ocorre em 50 a 85% dos casos, sendo letal se não tratada4. A HLH é caracterizada por uma reação inflamatória intensa e generalizada, que se inicia com ativação excessiva de linfócitos T CD8 e histiócitos, com consequente aumento na produção de citocinas como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), Interferon gama (IFN-β), interleucinas e CD-25. O TNF-α contribui para a ativação de macrófagos, levando à hemofagocitose e consequente citopenia, e inibe a lipase de lipoproteínas, aumentando os níveis de triglicerídeos. Além disso, juntamente com o IFN-β e a interleucina 1β, o TNF-α diminui a hematopoiese, aumentando a citopenia. Os macrófagos ativados fagocitam outras células hematopoiéticas, além de secretarem ativador de plasminogênio e ferritina9. Para o diagnóstico, é necessário que o paciente apresente ao menos 5 dos 8 critérios estabelecidos pela Histiocyte Society no guideline de 2004, conforme demonstrado na Tabela 1.

 

 

Alguns pacientes não apresentam achados suficientes para o diagnóstico definitivo, mesmo com grande suspeita da doença. Nesses casos, deve-se iniciar o tratamento precocemente, antes que os danos causados pela atividade da doença se tornem irreversíveis e letais. Outros achados que corroboram o diagnóstico são: icterícia, alteração de enzimas hepáticas, aumento de lactato desidrogenase, hipoproteinemia, derrame pleural ou pericárdico, hiponatremia, linfonodomegalias, aumento de VLDL, diminuição de HDL, edema, rash cutâneo e sintomas neurológicos4,10.

Sem a correta terapia para o controle da linfohistiocitose hemofagocítica, todos os pacientes evoluem para o óbito. Para nortear o tratamento, foi realizado um estudo terapêutico pela Histiocyte Society denominado HLH-2004, que tinha como objetivo aumentar a taxa de sobrevida das crianças afetadas pela HLH e divide-se em duas fases, em que a fase inicial visa diminuir a fase ativa da doença, levando-a à remissão, e a segunda fase (de manutenção) tem como objetivo manter o paciente livre de infecções e em condições para realizar o transplante de medula óssea, padrão ouro para o tratamento de HLH familiar. O principal objetivo desse tratamento é diminuir o intenso processo inflamatório determinante da doença.

A primeira fase possui duração de 8 semanas, onde é realizado:

1. Etoposídeo: 150 mg/m2 de superfície corpórea duas vezes na semana por 2 semanas, seguido por uso semanal por 6 semanas;

2. Dexametasona: 10 mg/m2 por 2 semanas, seguido de uma redução de 50% na dose a cada 2 semanas, até sua retirada completa após 8 semanas;

3. Ciclosporina A: 6 mg/kg/dia dividido em duas doses, visando manter níveis séricos de 200 µg/L

A fase de manutenção, realizada a partir da nona semana, consiste em pulsoterapias com dexametasona na dose de 10 mg/m2 por 3 dias a cada duas semanas, alternando com etoposídeo 150 mg/m2 a cada duas semanas e Ciclosporina A11. O uso de metotrexato está indicado apenas se há sintomas neurológicos, no uso máximo de 4 doses. Além disso, é recomendado o uso de antibioticoprofilaxia quando em uso de dexametasona, a fim de diminuir o risco de novas infecções.

Mesmo com o seguimento do protocolo adequadamente, a possibilidade de ocorrer reicidivas com reativação da doença é grande. Nesses casos, o tratamento deve ser individualizado conforme cada paciente, com base na sua melhora clínica e laboratorial frente ao uso das medicações.

O tratamento definitivo da Síndrome de Chediak-Higashi se dá somente por meio do transplante de medula óssea, sendo que o momento ideal para a realização do mesmo é logo ao diagnóstico, antes do paciente apresentar a doença em fase avançada. Contudo, mesmo após o transplante é possível que haja progressão dos sintomas neurológicos.

 

CONCLUSÃO

A Síndrome de Chediak-Higashi é uma enfermidade rara e de evolução grave, se não diagnosticada de forma correta. Aproximadamente 80% dos pacientes diagnosticados se encontram na primeira infância, fase em que a doença se apresenta, em geral, de forma mais agressiva, podendo evoluir rapidamente para a fase acelerada. Se constatada a linfohistiocitose hemofagocítica, se faz necessário uma intervenção rápida, seguindo o protocolo criado em 2004 pela Histiocyte Society. Contudo, vale ressaltar que a resposta do paciente às medicações utilizadas é o parâmetro mais importante para ajuste do tratamento.

Quando a doença é diagnosticada, é necessário um acompanhamento multidisciplinar do paciente, evitando infecções afim de mantê-lo estável clinicamente até a realização do transplante de medula óssea.

 

REFERÊNCIAS

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