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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Janeiro-Março 2018 - Volume 2  - Número 1


Artigo Original

Reações respiratórias agudas desencadeadas por AINEs nos pacientes com urticária crônica espontânea exacerbada por AINEs

Acute respiratory reactions triggered by NSAIDs in patients with NSAID-exacerbated chronic spontaneous urticaria

Mariele Morandin Lopes; Pamella Diogo Salles; Jorge Kalil; Antonio Abilio Motta; Rosana Câmara Agondi


Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, Serviço de Imunologia Clínica e Alergia - São Paulo,SP, Brasil


Endereço para correspondência:

Mariele Morandin Lopes
E-mail: marieleml@hotmail.com


Submissão em 03/01/2018
aceite em 22/02/2018

Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

RESUMO

INTRODUÇÃO: Até 30% dos pacientes com urticária crônica espontânea (UCE) exacerbam com anti-inflamatório não esteroidal (AINE). Estas são reações de hipersensibilidade não imunológicas atribuídas a propriedades farmacológicas destes medicamentos. A hipersensibilidade aos AINEs pode estar associada a uma urticária mais grave ou mais prolongada. Aproximadamente 10% dos pacientes com UCE exacerbada por AINEs também apresentam sintomas respiratórios após a exposição aos AINEs (chamadas de reações mistas).
OBJETIVO: Avaliar a presença de manifestações respiratórias após o uso de AINE nos pacientes com UCE exacerbada por AINEs.
MÉTODOS: Neste estudo retrospectivo, os prontuários eletrônicos de pacientes com UCE exacerbada por AINEs atendidos em um hospital terciário foram revisados. Os pacientes sem história de exacerbação ou que não sabiam referir o uso ou a piora dos sintomas com AINEs foram excluídos. Foram avaliados sintomas respiratórios agudos desencadeados pelos AINEs e sintomas respiratórios crônicos, concomitante a UCE.
RESULTADOS: Foram avaliados 92 pacientes, sendo 90% do sexo feminino, média de idade de 52 anos e tempo de doença de 12,9 anos. Os AINEs mais comuns foram a dipirona (65,2%) e o diclofenaco (33,7%). A história de sintomas respiratórios agudos associados ao quadro cutâneo, após a exposição ao AINE, estava presente em 13% dos pacientes. Quarenta pacientes (43,5%) apresentavam rinite crônica e, destes, 13 pacientes (32,5%) possuíam também diagnóstico de asma, e 2 (5%) apresentavam pólipos nasais. Os sintomas respiratórios agudos foram mais frequentes nos pacientes com rinite crônica (22,5%) quando comparados com os pacientes sem doença respiratória crônica (5,8%).
CONCLUSÕES: O presente estudo mostrou que 13% dos pacientes com UCE exacerbada por AINEs também apresentavam sintomas respiratórios agudos após o uso de AINEs, sendo denominados pacientes com reações de hipersensibilidade mista ou "blended reactions". Destes, 75% apresentavam doença respiratória crônica de base.

Palavras-chave: Asma induzida por aspirina, urticária, angioedema.




INTRODUÇÃO

Urticária crônica espontânea (UCE) refere-se à urticária crônica em que o aparecimento das lesões não é desencadeado por fatores consistentes ou identificáveis, e exclui as urticárias induzidas1. Até 30% dos pacientes com UCE mostram exacerbação dos sintomas após administração de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs). As reações de hipersensibilidade não imunológica desencadeadas por AINEs são atribuídas a propriedades farmacológicas destes medicamentos, que inibem a ciclo-oxigenase, especificamente COX-1, e são caracterizadas por uma superprodução de cisteinil-leucotrienos (Cys-LTs). Estes são potentes mediadores pró-inflamatórios derivados do ácido araquidônico, através da via da 5-lipoxigenase2-4.

Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) representam os medicamentos mais frequentemente consumidos no mundo, são prescritos para diversas condições e são também uma das causas mais frequentes de reação adversa a medicamento5. Os AINEs induzem uma ampla variedade de reações adversas relacionadas às suas propriedades farmacológicas. Em indivíduos suscetíveis, os AINEs podem induzir reações de hipersensibilidade que variam no tempo de ocorrência (imediata e tardia), no envolvimento do órgão (pele, vias aéreas ou outros), na gravidade (de leve dispneia, rinorreia, exantema ou urticária, à anafilaxia e morte) e na participação de mecanismo imunológico ou não5. Foram descritos os fenótipos clínicos dessas reações, e cinco síndromes clínicas principais podem ser definidas: (a) doença respiratória exacerbada por AINEs (DREA), (b) doença cutânea exacerbada por AINEs, (c) urticária/ angioedema induzidos por AINEs, (d) reações IgE mediadas por único AINE, e (e) reação a um único AINE por resposta de células T5.

Na urticária crônica exacerbada por AINEs, o uso de aspirina ou outro AINE pode exacerbar ou reativar uma urticária de base e induzir ao aparecimento de urticas e/ou angioedema. Os sintomas aparecem em 1 a 4 horas após a administração do AINE, embora possa ocorrer em até 24 horas. As urticas podem desaparecer em poucas horas, ou mesmo persistir por alguns dias, apesar do tratamento apropriado6.

No entanto, são possíveis ainda outras classificações além destas cinco entidades principais. Aproximandamente 10% dos pacientes com UCE exacerbada por AINEs irão apresentar manifestações respiratórias como broncoconstricção, lembrando reações observadas nos pacientes com doença respiratória exacerbada por AINEs (DREA). Estas associações são denominadas blended reactionsou reações mistas7. Do mesmo modo, pacientes com DREA submetidos à provocação com aspirina também podem apresentar manifestações extrapulmonares ou reações mistas, como urticária generalizada. Se estas manifestações são parte do espectro da DREA ou parte de uma reação anafilática, não está esclarecido5.

O presente estudo teve por objetivos avaliar a presença de manifestações respiratórias agudas com o uso de AINEs nos pacientes com UCE exacerbada por AINEs, como também o diagnóstico de doença respiratória crônica, rinite e asma alérgicas ou não, nestes pacientes com UCE exacerbada ao AINE.

 

MÉTODOS

Estudo retrospectivo com análise de prontuários eletrônicos de pacientes com urticária crônica espontânea (UCE) exacerbada por anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), de ambos os sexos, com idade igual ou superior a 18 anos, que estavam em acompanhamento em um hospital terciário, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. O diagnóstico de UCE foi baseado na história clínica segundo o consenso internacional de urticária de 20148, ou seja, história de urticária na maioria dos dias da semana, há mais de 6 semanas, com ou sem angioedema concomitante. Neste estudo foram incluídos os pacientes em acompanhamento médico por mais de 6 meses.

Todos os pacientes haviam sido interrogados quanto ao uso de AINEs e sobre a história de exacerbação ou não da UCE com estes medicamentos, assim como sobre manifestações clínicas como sibilância ou rinite com o uso dos AINEs. Portanto, o critério de inclusão no estudo era a história de exacerbação da UCE com o uso de AINEs. Os pacientes que não sabiam referir o uso de AINE, ou que não sabiam referir se a UCE havia exacerbado ou não com o uso deste medicamento, foram excluídos.

Foram avaliados o tipo de estrutura química e o número de AINEs que desencadeavam os sintomas cutâneos, acompanhados ou não de sintomas respiratórios, nos pacientes com UCE. Do mesmo modo, foi avaliada a presença ou não de doença respiratória crônica - rinite (com ou sem polipose nasal) e asma - alérgica ou não, nos pacientes com UCE. Foi realizada a pesquisa de IgE sérica específica para aeroalérgenos nos pacientes com UCE e sintomas respiratórios crônicos.

Posteriormente, os pacientes foram classificados conforme a presença de manifestações respiratórias desencadeadas por AINEs, nos grupos: (A) UCE exacerbada por AINE com manifestações respiratórias agudas (blended reaction) - (A.1) com doença respiratória crônica (rinite com ou sem asma), e (A.2) sem doença respiratória crônica (rinite com ou sem asma); e (B) UCE exacerbada por AINE sem manifestações respiratórias agudas - (B.1) com doença respiratória crônica (rinite com ou sem asma) e (B.2) sem doença respiratória crônica (rinite com ou sem asma) (Tabela 1).

 

 

Análise estatística

As médias foram comparadas por testes não paramétricos. As variáveis categóricas nos vários subgrupos foram avaliadas pelo teste exato de Fisher. O nível de significância foi definido como p < 0,05 para todos os testes, e intervalo de confiança 95% para comparação dos grupos.

 

RESULTADOS

Foram avaliados 92 pacientes com UCE, sendo 90% do gênero feminino, com média de idade de 51,9 anos, média de idade de início da UCE de 38,8 anos, e tempo médio da doença de 12,9 anos. Todos os pacientes (100%) referiam exacerbação da urticária com o uso de AINEs, e 72,8% apresentavam também angioedema. Quarenta pacientes com UCE (43,5%) apresentavam também rinite crônica, sendo que 14 (35,0%) deles também possuíam o diagnóstico de asma, e 2 pacientes (5,0%) apresentavam polipose nasal.

A média de IgE total em todo o grupo (92 pacientes) era de 330 UI/mL.

Os AINEs mais frequentemente associados às exacerbações nos pacientes com UCE foram dipirona (65,2%), diclofenaco (33,7%), ácido acetilsalicílico (AAS) (23,9%), ácido propiônico (12%), paracetamol (5,4%) e nimesulida (5,4%) (Figura 1). Destes pacientes, 44 (47,8%) referiam exacerbação a um único AINE, e o restante referia reações com duas a quatro classes diferentes de AINEs (Figura 2).

 


Figura 1 Frequência de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) associados à urticária crônica exacerbada por AINE

 

 


Figura 2 Número de AINEs associados às exarcebações cutâneas respiratórias nos pacientes com urticária crônica espontânea

 

Quando os pacientes foram classificados conforme a presença ou não de manifestações respiratórias agudas (blended reactions), observamos que 12 pacientes (13%) apresentavam esta associação. Este grupo apresentou maior prevalência de atopia (IgE sérica específica para aeroalérgenos positiva) do que o grupo com UCE exacerbada por AINE sem manifestação respiratória associada, embora sem diferença estatisticamente significante entre eles (p > 0,05). Neste grupo, blended reaction, foi observada maior frequência de reação ao AAS (p = 0,03), como também aos AINES do grupo do ácido propiônico (porém, p > 0,05) quando comparado ao grupo sem manifestação respiratória associada; não houve diferença na frequência de reação à dipirona entre os dois grupos (Tabela 2).

 

 

Quando os pacientes foram subclassificados conforme a presença de doença respiratória crônica (rinite acompanhada de asma ou não), observou-se que dentre os 12 pacientes com blended reaction(grupo A), 9 pacientes (75%) apresentavam diagnóstico de rinite crônica (grupo A.1), sendo que no grupo sem manifestações respiratórias agudas (grupo B), a rinite crônica estava presente em 31 pacientes (38,8%) (grupo B.1), porém, sem diferença estatisticamente significante (Figura 3).

 


Figura 3 Frequência de manifestações respiratórias desencadeadas por anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), agudas ou crônicas, nos pacientes com urticária crônica espontânea exarcebada por AINEs

 

 

DISCUSSÃO

O presente estudo avaliou 92 pacientes com UCE e história de hipersensibilidade aos AINEs, ou seja, pacientes com "doença cutânea exacerbada por AINEs", da classificação de hipersensibilidade aos AINEs proposta por Kowalski et al.5. No entanto, este estudo observou que 13% destes pacientes possuíam também comprometimento respiratório quando faziam uso de AINEs e, portanto, não se enquadravam especificamente em nenhum dos cinco grupos da citada classificação de hipersensibilidade aos AINEs. Eles foram considerados pacientes com reações mistas aos AINEs, manifestações respiratórias e cutâneas, denominado de blended reactionsou reações mistas. A frequência observada neste estudo foi semelhante à encontrada na literatura (10%)7.

O grupo de pacientes com UCE exacerbada por AINEs associada a manifestação respiratória desencadeada por AINEs (blended reaction) apresentavam prevalência de rinite crônica (com ou sem asma) e de polipose nasal, além do valor da IgE sérica total, maior do que a observada no grupo de pacientes sem manifestações respiratórias agudas desencadeadas por AINEs.

Quando os pacientes com UCE exacerbada por AINE foram subclassificados conforme a presença de doença respiratória crônica (rinite com ou sem asma), observou-se que os pacientes que apresentavam sintomas mistos (blended reactions), mais frequentemente que o grupo sem manifestação respiratória aguda, possuíam diagnóstico de rinite crônica, 75,0% e 38,8%, respectivamente, porém, sem diferença estatística entre os grupos (p = 0,12).

A pesquisa de atopia realizada apenas nos pacientes com UCE e história de doença respiratória crônica, sendo positiva em 60% destes pacientes. A literatura mostra que a história pessoal de atopia e média de idade maior que 8 anos representam um fator de risco para o desenvolvimento de reações a AINEs9-12. Karakaya et al.13, em um estudo retrospectivo, demonstraram que a urticária crônica, a asma e a rinite foram manifestações comuns entre os pacientes com reação de hipersensibilidade aos AINEs, algumas vezes precedendo e outras sucedendo a história de hipersensibilidade aos AINEs. Eles também observaram que os sintomas relacionados aos AINEs diminuíam quando a doença de base (urticária, asma ou rinite) entrava em remissão13.

O angioedema (AE) está presente em 40% a 50% dos casos de urticária crônica14-16, entretanto, neste estudo, a frequência de AE foi bem elevada (72,8%). Talvez essa diferença possa ser explicada pelo fato de que apenas os pacientes com UCE e hipersensibilidade aos AINEs foram incluídos no estudo. Esta alta frequência poderia ser consequente à superprodução de cisteinil-leucotrienos (LTs-Cys) encontrada nos pacientes com hipersensibilidade aos AINEs3.

Neste estudo, os AINEs mais frequentemente associados aos quadros de exacerbação (cutânea e/ou respiratória) foram, em ordem decrescente: dipirona, diclofenaco, AAS, ácido propiônico, paracetamol e nimesulida. A hipersensibilidade ao AAS e aos AINEs do grupo do ácido propiônico foram mais prevalente nos pacientes definidos como blended reactions. Além disso, cerca de 50% dos pacientes apresentavam manifestações cutâneas e/ou respiratórias a apenas um AINE e o restante referia reações com duas a quatro classes diferentes de AINEs. Trata-se de um estudo retrospectivo baseado em anotações de prontuário eletrônico e, portanto, a grande frequência de pacientes com reação a um único fármaco deveria ser revista em um estudo prospectivo.

Em conclusão, este estudo observou uma frequência elevada de manifestações respiratórias agudas desencadeadas por AINEs nos pacientes com UCE exacerbada por AINEs, como também alta frequência de sintomas respiratórios crônicos nestes pacientes. A maioria dos pacientes que apresentou manifestação respiratória aguda com a ingesta de AINE foi aquele com UCE exacerbada por AINE e história de doença respiratória crônica, principalmente rinite alérgica.

 

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