INTRODUÇAO

A doença respiratória exacerbada pela aspirina (DREA), outrora chamada de síndrome de Samter¹, é uma doença adquirida caracterizada pela tétrade de asma, polipose nasal, rinossinusite crônica e hipersensibilidade à aspirina (AAS) ou a drogas anti-inflamatórias nao esteroidais (AINEs), que sao medicamentos inibidores da ciclo-oxigenase (COX)-1. Sua prevalência está estimada em 7% dos adultos com asma, chegando a 8,7% dos pacientes com rinossinusite crônica com polipose nasal, e 14% dos indivíduos com asma grave^2,3.

A rinossinusite, nos pacientes com DREA, geralmente se inicia com uma inflamaçao leve da mucosa, com progressao para uma doença grave e persistente que, com frequência, preenche completamente as cavidades dos seios nasais com tecido inflamatório e formaçao de polipose nasal, gerando anosmia^2,4. A tomografia computadorizada de seios da face de indivíduos com DREA apresentam uma pansinusite e, tipicamente, sao algumas das piores imagens observadas na doença sinusal crônica, com opacificaçao completa ou quase completa dos seios^2,5. A presença de polipose nasal nao é necessária para o diagnóstico da doença, porém, naqueles que a apresentam, o quadro pode ser agressivo, com necessidade de diversas revisoes cirúrgicas ao longo da vida (polipectomia recorrentes)^2,6.

Nos pacientes com DREA, a asma caracteristicamente se desenvolve 1 a 3 anos após o aparecimento da rinossinusite, podendo ocorrer ainda mais tarde, eventualmente preceder o aparecimento da rinossinusite ou, em certos casos, nunca se desenvolver⁷. Quando encontrada na DREA, a asma, assim como a rinossinusite, é grave e de difícil controle².

A patogênese da DREA está relacionada à desregulaçao da síntese dos eicosanoides. Os eicosanoides sao moléculas derivadas do ácido araquidônico através de uma série de modificaçoes enzimáticas, vias ciclo-oxigenase e lipoxigenase. A aspirina compete com o ácido araquidônico pela ligaçao irreversível ao sítio ativo da ciclo-oxigenase, desviando o substrato para a via da lipoxigenase, com um aumento resultante nos leucotrienos, que induz broncoconstricçao, extravasamento vascular, hipersecreçao de muco e quimiotaxia de eosinófilos. Com a inibiçao da ciclo-oxigenase há também a reduçao da prostaglandina E2 (PGE2). Esta prostaglandina apresenta efeito anti-inflamatório, atua prevenindo a produçao de cisteinil-leucotrienos e inibe a ativaçao de mastócitos e eosinófilos^7,8. De forma geral, a fisiopatologia da DREA envolve uma inflamaçao eosinofílica da mucosa respiratória, com ativaçao de mastócitos e liberaçao de mediadores inflamatórios^7-9.

A história clínica é bastante sugestiva do diagnóstico da DREA, principalmente nos pacientes que têm a tétrade, além da anosmia^10,11. Nao há nenhum teste in vitro que possa confirmar o diagnóstico^10,12,13. O padrao ouro é o teste de provocaçao oral (TPO) com AAS, que deve ser realizado sempre que possível, em ambiente adequado e com pessoal treinado para o tratamento de eventuais reaçoes graves, sendo indicado a todos os pacientes com suspeita da doença, especialmente àqueles com história ambígua ou que nao saibam referir piora com o uso dessas medicaçoes^10,11.

Confirmado o diagnóstico, a dessensibilizaçao à aspirina é indicada para o tratamento, pois já foi comprovada a melhora tanto dos sintomas da asma, como da rinossinusite após o procedimento, além de diminuir a frequência de revisoes cirúrgicas da polipectomia¹⁰. Na literatura, ela é indicada para os indivíduos com sintomas refratários ao tratamento clínico, pois a doença é progressiva mesmo na ausência de exposiçao aos AINEs, necessitando de altas doses de corticosteroide inalado, nasal e/ou sistêmico, e nos pacientes com polipose nasal recorrente, com necessidade de múltiplas cirurgias^10,14.

Durante a provocaçao ou a dessensibilizaçao com AAS, além do desencadeamento dos sintomas respiratórios, sintomas gastrointestinais e/ou dermatológicos podem estar presentes, e, nestas situaçoes, muitas vezes incapacita a realizaçao da dessensibilizaçao^2,15. Dois protocolos de provocaçao/ dessensibilizaçao com AAS estao bem estabelecidos na literatura, um com o uso de cetorolaco via nasal inicialmente, e outro utilizando apenas AAS por via oral durante todo o procedimento, entretanto, ambos os protocolos apresentam resultados semelhantes^16,17.

Esse trabalho foi desenvolvido com o objetivo de avaliar as características clínicas e os resultados dos procedimentos de provocaçao e/ou de dessensibilizaçao com aspirina a que os pacientes com suspeita de DREA foram submetidos, bem como observar se houve correlaçao desses dados com aqueles já relatados na literatura.

MÉTODOS

Foi realizado um estudo retrospectivo, com análise de prontuários de pacientes em acompanhamento no Serviço de Imunologia Clínica e Alergia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo.

Os critérios de inclusao foram pacientes com idade ≥ 18 anos, com suspeita de DREA, que haviam sido submetidos ao teste de provocaçao oral (TPO) e/ou dessensibilizaçao à AAS, durante o período de janeiro de 2015 a setembro de 2017. Todos os pacientes incluídos no estudo tinham a presença de polipose nasal e asma. Apenas foram submetidos aos protocolos de provocaçao e/ou dessensibilizaçao com AAS, os pacientes com asma controlada e, portanto, os pacientes que tinham asma grave nao controlada ou volume expiratório no 1° segundo (VEF₁) abaixo de 65% foram excluídos.

Para a realizaçao da dessensibilizaçao à AAS foram utilizados 2 protocolos, conforme descritos na literatura^16,17: (a) cetorolaco nasal/AAS oral, e (b) AAS oral (Tabelas 1 e 2). Inicialmente foi dado preferência ao protocolo que fazia associaçao das drogas, por ser um protocolo que se realiza em tempo menor. Posteriormente, pela falta do cetorolaco nasal, os pacientes foram submetidos aos testes com uso apenas do protocolo com AAS oral. Ambos foram realizados em ambiente intra-hospitalar, com os pacientes internados, para melhor controle das possíveis reaçoes apresentadas. Caso o procedimento tivesse sucesso, os pacientes recebiam alta, com o uso de AAS contínuo na dose de 600 mg, de 12/12h.

Para a obtençao das dosagens iniciais de AAS para dessensibilizaçao pela via oral, independente do protocolo utilizado, o comprimido de AAS 100 mg foi macerado e diluído em 10 mL de água destilada, obtendo uma concentraçao de 10 mg/mL.

Todos os pacientes incluídos no estudo que realizaram dessensibilizaçao apresentavam um VEF₁inicial > 60%, estavam em uso de antileucotrieno há pelo menos um mês, e apresentavam endoscopia digestiva alta (EDA) sem lesoes ulcerativas e coagulograma normal.

Foram analisadas as características clínicas dos pacientes, a positividade do TPO à AAS e da dessensibilizaçao, além da comparaçao destes resultados com a história prévia. A gravidade da asma foi definida conforme o stepde tratamento, de acordo com as diretrizes internacionais (GINA 2016)¹⁸. Os pacientes foram considerados atópicos quando apresentavam IgE específica positiva, através do teste cutâneo ou da IgE sérica específica para aeroalérgenos.

O Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do hospital aprovou o trabalho apresentado.

RESULTADOS

Foi obtido um total de 24 pacientes com suspeita de DREA submetidos aos protocolos. A média de idade destes pacientes foi de 50,8 anos, sendo 13 pacientes (54,2%) do sexo feminino.Todos apresentavam polipose nasal, e 20 pacientes (83,3%) já haviam sido submetidos a cirurgia de polipectomia por pelo menos uma ocasiao.Treze pacientes (54,2%) referiam anosmia.Treze pacientes (54,2%) foram classificados como asma step4-5, de acordo com as novas recomendaçoes da GINA¹⁸. Apenas 6 pacientes eram sensibilizados aos aeroalérgenos, isto é, apresentavam asma alérgica (25%). A média do VEF₁ encontrado foi de 81,5% do previsto. Dezenove pacientes (79,2%) referiam na anamnese apresentar broncoespasmo e/ ou urticária quando expostos à AAS e/ou aos AINEs, e 5 pacientes (20,8%) nao sabiam referir relaçao (Tabela 3).

Dos vinte e quatro pacientes incluídos no estudo, a hipersensibilidade foi confirmada em 11 (45,8%), isto é, TPO positivo para a aspirina, apesar de 19 referirem piora dos sintomas respiratórios com uso de AINEs e/ou AAS. Treze pacientes (54,2%) tiveram o TPO negativo ou inclusivo, incluindo nesse grupo, os 5 pacientes que na história clínica nao associavam sintomas quando ingeriam essas medicaçoes. Foi considerado um TPO inconclusivo quando os pacientes, durante o teste, evoluíram com urticária grave, incontrolável, que impossibilitava a continuaçao do teste. Cinco pacientes (20,8%) apresentaram teste inconclusivo e 8 (33,3%), TPO negativo.

Foi realizado a dessensibilizaçao à AAS em 6 pacientes (25%), o que equivale a mais de 50% dos pacientes que confirmaram a doença (Figura 1). Os outros 5 (45,4%), que tinham indicaçao de fazer a dessensibilizaçao, nao realizaram o protocolo por recusa, alguma contraindicaçao (presença de úlceras gástricas) ou por perda de seguimento no serviço de estudo o qual faziam seu acompanhamento.

DISCUSSAO

Neste estudo observamos o perfil de pacientes com suspeita de DREA. Todos os pacientes foram submetidos à provocaçao com AAS e, alguns pacientes, à dessensibilizaçao, quando indicada.

A DREA é uma doença que se desenvolve predominantemente entre a terceira e a quarta décadas de vida, com progressao da doença, apesar da suspensao dos AINEs inibidores fortes da COX-1, para anosmia e rinossinusopatia crônica. A gravidade da asma se correlaciona com a gravidade de rinossinusite^10,19. No presente estudo observou-se que mais de 50% dos pacientes apresentavam asma grave ou step4-5, de acordo com a classificaçao proposta pela GINA. A maioria dos pacientes participantes apresentava uma rinossinusite grave (já haviam realizado polipectomia por mais de uma ocasiao), associado a uma asma grave (step4-5), e 25% deles apresentavam asma alérgica. A observaçao de que a maioria dos pacientes era portador de asma nao-alérgica está de acordo também com a literatura, como demonstrado no trabalho da Takejima et al.²⁰.

Apesar de previamente tolerar AINEs inibidores da COX-1, após o surgimento da doença, os pacientes portadores de DREA se sensibilizam a essas medicaçoes e podem desenvolver sintomas respiratórios 30 minutos a 3 horas após a ingestao do AINE¹⁹.

A rinossinusite crônica e/ou asma frequentemente antecedem o início da hipersensibilidade aos AINEs ou AAS. No entanto, a ingestao dessas medicaçoes ocasionalmente será o precipitador da primeira exacerbaçao da asma¹⁹.

Em um estudo prévio do nosso grupo, observou-se que 33% dos pacientes que possuíam DREA podiam desenvolver manifestaçoes cutâneas, cuja grande maioria (83%) era urticária aguda, mas há também casos de reaçoes graves como Stevens-Johnson²¹. Esses sintomas cutâneos, quando presentes, podem gerar testes de provocaçao oral à AAS inconclusivos, pela dificuldade de manejo e tolerabilidade dos pacientes, necessitando interromper o TPO antes do seu término, como observado em 20,8% dos pacientes. Isso demonstra a complexidade da hipersensibilidade aos AINEs e suas reaçoes mistas (cutâneas ou respiratórias, agudas ou crônicas).

O diagnóstico da DREA sempre deve ser dado após um TPO positivo mostrando hipersensibilidade à AAS, mesmo que a história clínica seja muito sugestiva. Em nosso estudo, apesar da suspeita diagnóstica, 13 pacientes (54,2%) tiveram um teste inconclusivo ou negativo, e destes, 8 (61,5%) referiam previamente quadro compatível de hipersensibilidade aos AINEs. Dursun et al., em seu estudo em 2008, demonstraram que 16% dos pacientes que afirmavam história de hipersensibilidade à AAS tiveram o TPO negativo, corroborando a necessidade de confirmaçao diagnóstica¹¹.

Independente do protocolo de dessensibilizaçao usado, mais de 50% dos pacientes confirmados com DREA neste estudo foram dessensibilizados. Há indicaçoes específicas na literatura para a sua realizaçao, como já descrito previamente, que estao relacionadas com a gravidade do quadro clínico apresentado^10,14. Pacientes portadores de doenças cardiovasculares ou reumatológicas que necessitem fazer uso de AAS ou outros AINEs sao também candidatos ideais para realizaçao do procedimento^10,22. Os pacientes com sintomas persistentes, mesmo em uso de corticosteroides inalados, beta-agonistas de longa duraçao, antileucotrienos e exclusao dos AINEs, sao os que mais se beneficiam da dessensibilizaçao à AAS, e que evoluem com reduçao dos sintomas da rinossinusite e asma, do uso de medicamentos e apresentam melhora da qualidade de vida^10,23. A dessensibilizaçao com uso contínuo de altas doses de AAS leva à melhora da anosmia e diminuiçao da formaçao polipoide, gerando menor necessidade de intervençao cirúrgica e reduçao da frequência de sinusite^10,24-26.

Várias sao as reaçoes adversas descritas na literatura que podem surgir durante a dessensibilizaçao e que foram observadas no nosso estudo. A maioria dessas reaçoes ocorrem entre as doses de 45 a 100 mg de AAS^10,27. Elas podem ser desde sintomas locais como naso-oculares, bem como a associaçao destes com a queda do VEF₁de 15%, ou apenas a queda deste último parâmetro de 20% do predito, até a presença de laringoespasmos isolados ou nao. Reaçoes sistêmicas também já foram encontradas, com sintomas de flushing, urticária, dor abdominal e hipotensao^16,17,22.

Nesse trabalho, todos os pacientes que tiveram a confirmaçao da DREA apresentavam indicaçao prévia de realizar a dessensibilizaçao. No entanto, quando questionados e orientados sobre a necessidade do uso contínuo de altas doses do AAS, alguns pacientes recusaram-se a realizá-lo, o que já foi observado em outros estudos da literatura²⁸, mesmo após enfatizar que esse é o tratamento mais efetivo demonstrado até o momento para a doença^10,28. Outros fatores que contribuíram para apenas um quarto dos pacientes realizarem a dessensibilizaçao foi a presença de contraindicaçoes, como úlceras gástricas, e a perda de seguimento desses pacientes no serviço.

CONCLUSAO

Embora a história clínica de DREA seja muito sugestiva, os pacientes com esta suspeita deveriam ser submetidos à provocaçao com AAS para confirmar o diagnóstico. Nesse estudo, uma grande parcela dos pacientes apresentou o TPO negativo, afastando assim a suspeita da doença, apesar de alguns deles relatarem a piora dos sintomas respiratórios com o uso de AINEs. Outros pacientes tiveram o teste inconclusivo pelo aparecimento de urticária incontrolável. A dessensibilizaçao foi possível em apenas um quarto dos pacientes.

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