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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Janeiro-Março 2018 - Volume 2  - Número 1


Artigo Original

Diagnóstico e tratamento da DREA: realidades da prática clínica

Diagnosis and treatment of AERD: clinical practice reality

Gabriella Melo Fontes Silva Dias; João Paulo de Assis; Mayra Coutinho Andrade; Marcelo Vivolo Aun; Jorge Kalil; Pedro Giavina-Bianchi; Rosana Câmara Agondi


Serviço de Imunologia Clínica e Alergia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade São Paulo, São Paulo, SP, Brasil


Endereço para correspondência:

Gabriella Melo Fontes Silva Dias
E-mail: gabriellamfs@gmail.com


Submetido em: 14/08/2017
Aceito em: 29/09/2017

Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

RESUMO

INTRODUÇÃO: A doença respiratória exacerbada por aspirina (DREA), caracterizada por asma, rinossinusite, polipose nasal e hipersensibilidade à aspirina, pode ser sugerida pela história, porém, o teste de provocação oral com a aspirina é o padrão ouro para o diagnóstico, e a dessensibilização com aspirina, uma boa opção terapêutica. O objetivo do trabalho foi avaliar as características clínicas e os resultados dos procedimentos de provocação e/ou de dessensibilização com aspirina nos pacientes com suspeita de DREA, bem como observar se houve correlação com a literatura.
MÉTODOS: Neste estudo retrospectivo, foram avaliados prontuários de pacientes adultos com suspeita de DREA, em acompanhamento em um hospital terciário e que foram submetidos à provocação e/ ou dessensibilização com aspirina. Dois protocolos foram utilizados para o teste de provocação: (a) cetorolaco nasal/aspirina oral, e (b) apenas aspirina oral. Foram avaliados: características clínicas, a positividade do teste e da dessensibilização e a comparação deste resultado com a história prévia.
RESULTADOS: Participaram do estudo 24 pacientes, com média de idade de 50,8 anos, sendo 54,2% do sexo feminino. Treze pacientes (54,2%) tinham asma grave, e seis (25%), asma alérgica. Média do volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) foi de 81,5% do valor predito. Dezenove pacientes (79,2%) referiam broncoespasmo e/ou urticária com anti-inflamatórios não esteroidais. Cinco pacientes não faziam associação com essas medicações. Independente do protocolo usado, onze pacientes (45,8%) apresentaram teste positivo, confirmando a DREA, sendo que seis pacientes (25%) foram submetidos à dessensibilização com aspirina. Oito pacientes (33,3%) apresentaram provocação negativa, e cinco (20,8%) não conseguiram completar a investigação devido à presença de urticária.
CONCLUSÕES: Pacientes com suspeita de DREA deveriam ser submetidos à provocação com aspirina para confirmar o diagnóstico. Um quarto dos pacientes foi submetido à dessensibilização, entretanto, para a maioria dos pacientes não foi possível confirmar o diagnóstico ou o teste foi negativo.

Palavras-chave: Doença respiratória exacerbada por aspirina, provocação com AAS, dessensibilização com AAS.




INTRODUÇÃO

A doença respiratória exacerbada pela aspirina (DREA), outrora chamada de síndrome de Samter1, é uma doença adquirida caracterizada pela tétrade de asma, polipose nasal, rinossinusite crônica e hipersensibilidade à aspirina (AAS) ou a drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs), que são medicamentos inibidores da ciclo-oxigenase (COX)-1. Sua prevalência está estimada em 7% dos adultos com asma, chegando a 8,7% dos pacientes com rinossinusite crônica com polipose nasal, e 14% dos indivíduos com asma grave2,3.

A rinossinusite, nos pacientes com DREA, geralmente se inicia com uma inflamação leve da mucosa, com progressão para uma doença grave e persistente que, com frequência, preenche completamente as cavidades dos seios nasais com tecido inflamatório e formação de polipose nasal, gerando anosmia2,4. A tomografia computadorizada de seios da face de indivíduos com DREA apresentam uma pansinusite e, tipicamente, são algumas das piores imagens observadas na doença sinusal crônica, com opacificação completa ou quase completa dos seios2,5. A presença de polipose nasal não é necessária para o diagnóstico da doença, porém, naqueles que a apresentam, o quadro pode ser agressivo, com necessidade de diversas revisões cirúrgicas ao longo da vida (polipectomia recorrentes)2,6.

Nos pacientes com DREA, a asma caracteristicamente se desenvolve 1 a 3 anos após o aparecimento da rinossinusite, podendo ocorrer ainda mais tarde, eventualmente preceder o aparecimento da rinossinusite ou, em certos casos, nunca se desenvolver7. Quando encontrada na DREA, a asma, assim como a rinossinusite, é grave e de difícil controle2.

A patogênese da DREA está relacionada à desregulação da síntese dos eicosanoides. Os eicosanoides são moléculas derivadas do ácido araquidônico através de uma série de modificações enzimáticas, vias ciclo-oxigenase e lipoxigenase. A aspirina compete com o ácido araquidônico pela ligação irreversível ao sítio ativo da ciclo-oxigenase, desviando o substrato para a via da lipoxigenase, com um aumento resultante nos leucotrienos, que induz broncoconstricção, extravasamento vascular, hipersecreção de muco e quimiotaxia de eosinófilos. Com a inibição da ciclo-oxigenase há também a redução da prostaglandina E2 (PGE2). Esta prostaglandina apresenta efeito anti-inflamatório, atua prevenindo a produção de cisteinil-leucotrienos e inibe a ativação de mastócitos e eosinófilos7,8. De forma geral, a fisiopatologia da DREA envolve uma inflamação eosinofílica da mucosa respiratória, com ativação de mastócitos e liberação de mediadores inflamatórios7-9.

A história clínica é bastante sugestiva do diagnóstico da DREA, principalmente nos pacientes que têm a tétrade, além da anosmia10,11. Não há nenhum teste in vitro que possa confirmar o diagnóstico10,12,13. O padrão ouro é o teste de provocação oral (TPO) com AAS, que deve ser realizado sempre que possível, em ambiente adequado e com pessoal treinado para o tratamento de eventuais reações graves, sendo indicado a todos os pacientes com suspeita da doença, especialmente àqueles com história ambígua ou que não saibam referir piora com o uso dessas medicações10,11.

Confirmado o diagnóstico, a dessensibilização à aspirina é indicada para o tratamento, pois já foi comprovada a melhora tanto dos sintomas da asma, como da rinossinusite após o procedimento, além de diminuir a frequência de revisões cirúrgicas da polipectomia10. Na literatura, ela é indicada para os indivíduos com sintomas refratários ao tratamento clínico, pois a doença é progressiva mesmo na ausência de exposição aos AINEs, necessitando de altas doses de corticosteroide inalado, nasal e/ou sistêmico, e nos pacientes com polipose nasal recorrente, com necessidade de múltiplas cirurgias10,14.

Durante a provocação ou a dessensibilização com AAS, além do desencadeamento dos sintomas respiratórios, sintomas gastrointestinais e/ou dermatológicos podem estar presentes, e, nestas situações, muitas vezes incapacita a realização da dessensibilização2,15. Dois protocolos de provocação/ dessensibilização com AAS estão bem estabelecidos na literatura, um com o uso de cetorolaco via nasal inicialmente, e outro utilizando apenas AAS por via oral durante todo o procedimento, entretanto, ambos os protocolos apresentam resultados semelhantes16,17.

Esse trabalho foi desenvolvido com o objetivo de avaliar as características clínicas e os resultados dos procedimentos de provocação e/ou de dessensibilização com aspirina a que os pacientes com suspeita de DREA foram submetidos, bem como observar se houve correlação desses dados com aqueles já relatados na literatura.

 

MÉTODOS

Foi realizado um estudo retrospectivo, com análise de prontuários de pacientes em acompanhamento no Serviço de Imunologia Clínica e Alergia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Os critérios de inclusão foram pacientes com idade ≥ 18 anos, com suspeita de DREA, que haviam sido submetidos ao teste de provocação oral (TPO) e/ou dessensibilização à AAS, durante o período de janeiro de 2015 a setembro de 2017. Todos os pacientes incluídos no estudo tinham a presença de polipose nasal e asma. Apenas foram submetidos aos protocolos de provocação e/ou dessensibilização com AAS, os pacientes com asma controlada e, portanto, os pacientes que tinham asma grave não controlada ou volume expiratório no 1° segundo (VEF1) abaixo de 65% foram excluídos.

Para a realização da dessensibilização à AAS foram utilizados 2 protocolos, conforme descritos na literatura16,17: (a) cetorolaco nasal/AAS oral, e (b) AAS oral (Tabelas 1 e 2). Inicialmente foi dado preferência ao protocolo que fazia associação das drogas, por ser um protocolo que se realiza em tempo menor. Posteriormente, pela falta do cetorolaco nasal, os pacientes foram submetidos aos testes com uso apenas do protocolo com AAS oral. Ambos foram realizados em ambiente intra-hospitalar, com os pacientes internados, para melhor controle das possíveis reações apresentadas. Caso o procedimento tivesse sucesso, os pacientes recebiam alta, com o uso de AAS contínuo na dose de 600 mg, de 12/12h.

Para a obtenção das dosagens iniciais de AAS para dessensibilização pela via oral, independente do protocolo utilizado, o comprimido de AAS 100 mg foi macerado e diluído em 10 mL de água destilada, obtendo uma concentração de 10 mg/mL.

Todos os pacientes incluídos no estudo que realizaram dessensibilização apresentavam um VEF1inicial > 60%, estavam em uso de antileucotrieno há pelo menos um mês, e apresentavam endoscopia digestiva alta (EDA) sem lesões ulcerativas e coagulograma normal.

Foram analisadas as características clínicas dos pacientes, a positividade do TPO à AAS e da dessensibilização, além da comparação destes resultados com a história prévia. A gravidade da asma foi definida conforme o stepde tratamento, de acordo com as diretrizes internacionais (GINA 2016)18. Os pacientes foram considerados atópicos quando apresentavam IgE específica positiva, através do teste cutâneo ou da IgE sérica específica para aeroalérgenos.

O Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) do hospital aprovou o trabalho apresentado.

 

RESULTADOS

Foi obtido um total de 24 pacientes com suspeita de DREA submetidos aos protocolos. A média de idade destes pacientes foi de 50,8 anos, sendo 13 pacientes (54,2%) do sexo feminino.Todos apresentavam polipose nasal, e 20 pacientes (83,3%) já haviam sido submetidos a cirurgia de polipectomia por pelo menos uma ocasião.Treze pacientes (54,2%) referiam anosmia.Treze pacientes (54,2%) foram classificados como asma step4-5, de acordo com as novas recomendações da GINA18. Apenas 6 pacientes eram sensibilizados aos aeroalérgenos, isto é, apresentavam asma alérgica (25%). A média do VEF1 encontrado foi de 81,5% do previsto. Dezenove pacientes (79,2%) referiam na anamnese apresentar broncoespasmo e/ ou urticária quando expostos à AAS e/ou aos AINEs, e 5 pacientes (20,8%) não sabiam referir relação (Tabela 3).

Dos vinte e quatro pacientes incluídos no estudo, a hipersensibilidade foi confirmada em 11 (45,8%), isto é, TPO positivo para a aspirina, apesar de 19 referirem piora dos sintomas respiratórios com uso de AINEs e/ou AAS. Treze pacientes (54,2%) tiveram o TPO negativo ou inclusivo, incluindo nesse grupo, os 5 pacientes que na história clínica não associavam sintomas quando ingeriam essas medicações. Foi considerado um TPO inconclusivo quando os pacientes, durante o teste, evoluíram com urticária grave, incontrolável, que impossibilitava a continuação do teste. Cinco pacientes (20,8%) apresentaram teste inconclusivo e 8 (33,3%), TPO negativo.

Foi realizado a dessensibilização à AAS em 6 pacientes (25%), o que equivale a mais de 50% dos pacientes que confirmaram a doença (Figura 1). Os outros 5 (45,4%), que tinham indicação de fazer a dessensibilização, não realizaram o protocolo por recusa, alguma contraindicação (presença de úlceras gástricas) ou por perda de seguimento no serviço de estudo o qual faziam seu acompanhamento.

 

DISCUSSÃO

Neste estudo observamos o perfil de pacientes com suspeita de DREA. Todos os pacientes foram submetidos à provocação com AAS e, alguns pacientes, à dessensibilização, quando indicada.

A DREA é uma doença que se desenvolve predominantemente entre a terceira e a quarta décadas de vida, com progressão da doença, apesar da suspensão dos AINEs inibidores fortes da COX-1, para anosmia e rinossinusopatia crônica. A gravidade da asma se correlaciona com a gravidade de rinossinusite10,19. No presente estudo observou-se que mais de 50% dos pacientes apresentavam asma grave ou step4-5, de acordo com a classificação proposta pela GINA. A maioria dos pacientes participantes apresentava uma rinossinusite grave (já haviam realizado polipectomia por mais de uma ocasião), associado a uma asma grave (step4-5), e 25% deles apresentavam asma alérgica. A observação de que a maioria dos pacientes era portador de asma não-alérgica está de acordo também com a literatura, como demonstrado no trabalho da Takejima et al.20.

Apesar de previamente tolerar AINEs inibidores da COX-1, após o surgimento da doença, os pacientes portadores de DREA se sensibilizam a essas medicações e podem desenvolver sintomas respiratórios 30 minutos a 3 horas após a ingestão do AINE19.

A rinossinusite crônica e/ou asma frequentemente antecedem o início da hipersensibilidade aos AINEs ou AAS. No entanto, a ingestão dessas medicações ocasionalmente será o precipitador da primeira exacerbação da asma19.

Em um estudo prévio do nosso grupo, observou-se que 33% dos pacientes que possuíam DREA podiam desenvolver manifestações cutâneas, cuja grande maioria (83%) era urticária aguda, mas há também casos de reações graves como Stevens-Johnson21. Esses sintomas cutâneos, quando presentes, podem gerar testes de provocação oral à AAS inconclusivos, pela dificuldade de manejo e tolerabilidade dos pacientes, necessitando interromper o TPO antes do seu término, como observado em 20,8% dos pacientes. Isso demonstra a complexidade da hipersensibilidade aos AINEs e suas reações mistas (cutâneas ou respiratórias, agudas ou crônicas).

O diagnóstico da DREA sempre deve ser dado após um TPO positivo mostrando hipersensibilidade à AAS, mesmo que a história clínica seja muito sugestiva. Em nosso estudo, apesar da suspeita diagnóstica, 13 pacientes (54,2%) tiveram um teste inconclusivo ou negativo, e destes, 8 (61,5%) referiam previamente quadro compatível de hipersensibilidade aos AINEs. Dursun et al., em seu estudo em 2008, demonstraram que 16% dos pacientes que afirmavam história de hipersensibilidade à AAS tiveram o TPO negativo, corroborando a necessidade de confirmação diagnóstica11.

Independente do protocolo de dessensibilização usado, mais de 50% dos pacientes confirmados com DREA neste estudo foram dessensibilizados. Há indicações específicas na literatura para a sua realização, como já descrito previamente, que estão relacionadas com a gravidade do quadro clínico apresentado10,14. Pacientes portadores de doenças cardiovasculares ou reumatológicas que necessitem fazer uso de AAS ou outros AINEs são também candidatos ideais para realização do procedimento10,22. Os pacientes com sintomas persistentes, mesmo em uso de corticosteroides inalados, beta-agonistas de longa duração, antileucotrienos e exclusão dos AINEs, são os que mais se beneficiam da dessensibilização à AAS, e que evoluem com redução dos sintomas da rinossinusite e asma, do uso de medicamentos e apresentam melhora da qualidade de vida10,23. A dessensibilização com uso contínuo de altas doses de AAS leva à melhora da anosmia e diminuição da formação polipoide, gerando menor necessidade de intervenção cirúrgica e redução da frequência de sinusite10,24-26.

Várias são as reações adversas descritas na literatura que podem surgir durante a dessensibilização e que foram observadas no nosso estudo. A maioria dessas reações ocorrem entre as doses de 45 a 100 mg de AAS10,27. Elas podem ser desde sintomas locais como naso-oculares, bem como a associação destes com a queda do VEF1de 15%, ou apenas a queda deste último parâmetro de 20% do predito, até a presença de laringoespasmos isolados ou não. Reações sistêmicas também já foram encontradas, com sintomas de flushing, urticária, dor abdominal e hipotensão16,17,22.

Nesse trabalho, todos os pacientes que tiveram a confirmação da DREA apresentavam indicação prévia de realizar a dessensibilização. No entanto, quando questionados e orientados sobre a necessidade do uso contínuo de altas doses do AAS, alguns pacientes recusaram-se a realizá-lo, o que já foi observado em outros estudos da literatura28, mesmo após enfatizar que esse é o tratamento mais efetivo demonstrado até o momento para a doença10,28. Outros fatores que contribuíram para apenas um quarto dos pacientes realizarem a dessensibilização foi a presença de contraindicações, como úlceras gástricas, e a perda de seguimento desses pacientes no serviço.

 

CONCLUSÃO

Embora a história clínica de DREA seja muito sugestiva, os pacientes com esta suspeita deveriam ser submetidos à provocação com AAS para confirmar o diagnóstico. Nesse estudo, uma grande parcela dos pacientes apresentou o TPO negativo, afastando assim a suspeita da doença, apesar de alguns deles relatarem a piora dos sintomas respiratórios com o uso de AINEs. Outros pacientes tiveram o teste inconclusivo pelo aparecimento de urticária incontrolável. A dessensibilização foi possível em apenas um quarto dos pacientes.

 

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