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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Abril-Junho 2017 - Volume 1  - Número 2


Comunicações Clínicas e Experimentais

Doença sistêmica relacionada à IgG4 com linfopenia: relato de caso e breve revisão de literatura

IgG4-related systemic disease associated with lymphopenia: case report and brief literature review

Leonardo Oliveira Mendonça; Julia Biegelmeyer; João Paulo de Assis; Larissa Costa Amorim; Mauricio Levy-Neto; Jorge Kalil; Milton de Arruda Martins; Fabio Morato Castro; Myrthes Toledo de Barros


DOI: 10.5935/2526-5393.20170028

Disciplina de Imunologia Clínica e Alergia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP


Endereço para correspondência:

Leonardo Oliveira Mendonça
E-mail: leonardo.oliveira.mendonca@gmail.com


Submetido em: 10/04/2017
Aceito em: 24/04/2017.
Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

RESUMO

A doença sistêmica relacionada à IgG4 é uma doença emergente, recentemente descrita, caracterizada clinicamente por aumento parcial ou total de um órgão, e, por isso, com amplo espectro de manifestações clínicas. Esta é uma doença sistêmica fibroinflamatória, patologicamente provocada pela infiltração de plasmoblastos IgG4 positivos que levam à inflamação eosinofílica do tecido e, consequentemente, fibrose estoriforme. Quando o diagnóstico é precoce, a melhora clínica e resposta sustentada com corticosteroides sistêmicos é impressionante. O diagnóstico é baseado em critérios patológicos, mas, recentemente, alguns trabalhos têm descrito que plasmoblastos no soro podem servir como um fator independente para auxiliar no diagnóstico da doença. Este artigo descreve uma apresentação atípica da doença relacionada à IgG4, em um paciente linfopênico com medição inconclusiva de plasmoblastos no soro.

Palavras-chave: Imunoglobulina G, eosinófilos, hipergamaglobulinemia, imunoglobulinas, serosite, IgG4, doença sistêmica relacionada à IgG4.




RESUMO

A doença sistêmica relacionada à IgG4 é uma doença emergente, recentemente descrita, caracterizada clinicamente por aumento parcial ou total de um órgão, e, por isso, com amplo espectro de manifestações clínicas. Esta é uma doença sistêmica fibroinflamatória, patologicamente provocada pela infiltração de plasmoblastos IgG4 positivos que levam à inflamação eosinofílica do tecido e, consequentemente, fibrose estoriforme. Quando o diagnóstico é precoce, a melhora clínica e resposta sustentada com corticosteroides sistêmicos é impressionante. O diagnóstico é baseado em critérios patológicos, mas, recentemente, alguns trabalhos têm descrito que plasmoblastos no soro podem servir como um fator independente para auxiliar no diagnóstico da doença. Este artigo descreve uma apresentação atípica da doença relacionada à IgG4, em um paciente linfopênico com medição inconclusiva de plasmoblastos no soro.

Descritores: Imunoglobulina G, eosinófilos, hipergamaglobulinemia, imunoglobulinas, serosite, IgG4, doença sistêmica relacionada à IgG4.

ABSTRACT

IgG4-related systemic disease is a recently described, emerging condition, clinically characterized by partial or total enlargement of an organ, with a broad spectrum of clinical manifestations. It is a systemic fibroinflammatory condition caused by the infiltration of IgG4-positive plasmablasts that lead to eosinophilic inflammation of tissues and consequently storiform fibrosis. When diagnosis is early, clinical improvement and maintained response achieved with systemic corticosteroids is impressive. Diagnosis is based on pathological criteria, but recent papers have described that serum plasmablasts may serve as an independent factor to aid in diagnosis. This paper describes an atypical presentation of IgG4-related disease in a lymphopenic patient with inconclusive serum plasmablast measurement.

Keywords: Immunoglobulin G, eosinophils, hypergammaglobulinemia, immunoglobulins, serositis, IgG4, IgG-4 related systemic disease.

 

 

INTRODUÇÃO

A doença sistêmica relacionada à IgG4 (DRIgG4) resulta de função anormal da molécula de IgG4, que normalmente corresponde a 5% (< 140 mg/dL) de todas imunoglobulinas do soro humano1. A função fisiológica da IgG4 é auxiliar o controle da resposta Th-2, através de reversão do pool de citocinas 4 e 13 (IL-4 e IL-13) em 10 (IL-10), a, assim chamada, resposta Th-2 modificada2. Estudos in vitro demonstraram que a IgG4 não ativa a via clássica do complemento, e que não tem um papel importante na ativação da resposta imune adaptativa através do componente Fc da imunoglobulina3. A IgG4 patológica implica em atividade de fator reumatoide, com a ativação do complemento e atividade anormal Fc que desencadeia danos nos tecidos4.

As manifestações clínicas estão normalmente relacionadas com tumefação dos órgãos e fibrose. Ela pode se manifestar em um único órgão ou difusamente. Anormalidades laboratoriais são níveis elevados de imunoglobulina E (IgE), eosinófilos séricos e IgG4, embora níveis normais de IgG4 são observados em 20-30% dos pacientes5,6. Elevação das provas de fase aguda como PCR, VHS e níveis de ferritina são observados em alguns pacientes. Alguns pacientes apresentam positividade de fator reumatoide e consumo da fração C4 do complemento7. O padrão ouro e a confirmação do diagnóstico é realizada pela biópsia do órgão afetado, com critérios patológicos bem estabelecidos8,9. Recentemente, demonstrou-se que a concentração de plasmoblastos ativados sanguíneos pode ser superior à dosagem de IgG4 no diagnóstico da doença8. A mensuração de plasmoblastos por mililitro no sangue periférico é realizada por citometria de fluxo com o painel CD19+, CD20-, CD38+ e CD27+.

Desde que a DRIgG4 tem sido relatada, foi observado um espectro amplo de manifestações clínicas. Este relato de caso tem como objetivo descrever uma apresentação clínica interessante, difícil e rara da DRIgG4, e discutir seu diagnóstico.

 

RELATO DE CASO

ZMS, 63 anos de idade, branca, do sexo feminino, casada, nascida em São Paulo, cresceu em Itajubá, Minas Gerais, Brasil, com diagnóstico prévio de diabetes mellitus tipo 2 há um ano. A paciente foi admitida pela primeira vez em sua cidade natal com história de 30 dias de perda de peso e dispneia. Naquele momento teve diagnóstico de derrame pleural e pericárdico, que foram drenados e eram compatíveis com exsudato. Recebeu alta com resultados inconclusivos.

Depois de um mês, ainda com derrame pleural, começou a apresentar aumento do volume abdominal. Readmitida em enfermaria de um hospital quaternário e submetida à tomografia computadorizada (TC) abdominal que revelou ascite volumosa, aumento difuso do pâncreas, dilatação do colédoco e estenose da porção cefálica do pâncreas, o que sugeria pancreatite aguda. A paciente não relatava dor abdominal e não apresentava níveis de lipase e amilase elevados. Afim de melhor avaliar os dutos biliares e pancreático, foi realizada uma colangiografia que confirmou os achados da TC. A paciente foi tratada com furosemida e espironolactona, com melhora clínica temporária.

Quatro meses depois, ela foi admitida com os mesmos sintomas em nosso hospital para tratamento e elucidação diagnóstica, com a principal hipótese diagnóstica de lupus eritematoso sistêmico. Apresentava poliserosite, com derrame pleural e pericárdico compatíveis com exsudato e ascite com um gradiente soro-ascite de albumina (SAAG) de 1,1 (Tabela 1). As funções renal e hepática eram normais, mas o nível de albumina sérica era de 2,4. Não havia evidências de hepatite ou infecção por HIV. Investigação imunológica revelou FAN padrão pontilhado fino em títulos de 1:320 e níveis de IgG normais. Apresentava anemia por deficiência de ferro e vitamina B12 baixa.

 

 

Uma vez que a paciente precisava de paracenteses semanais, decidiu-se começar um tratamento empírico com a dose imunossupressora de prednisona (1 mg/kg/dia). Foi então solicitado análise de plasmoblastos do sangue periférico, a qual foi inconclusiva. A reavaliação da biópsia de pleura e pericárdio realizadas no início do quadro verificou infiltrado linfoplasmocitário, com expressão de CD138, IgG e IgG4, e relação IgG4/IgG de 0,6. A paciente recebeu alta e durante acompanhamento ambulatorial apresentou melhora da inflamação (PCR de 28 mg/L foi para 6,4 mg/L após tratamento) e normalização dos níveis de albumina, com diminuição progressiva da necessidade de paracentese. Manteve uso de prednisona 60 mg/dia.

 

DISCUSSÃO

A paciente aqui relatada apresentou pancreatite aguda, manifestação típica da DRIgG4, mas com evolução clínica e análise laboratorial inesperadas. As manifestações clínicas descritas desta síndrome relativamente nova decorrem da disfunção, com aumento de volume, de um único ou de múltiplos órgãos, o que ocorre em 60-90% dos casos10-16 (Tabela 2). As características clínicas usuais são inespecíficas e compreendem linfadenopatia, sintomas de alergia ou de asma (40% dos pacientes), perda de peso e ausência de febre17. A DRIgG4 pode também simular outras doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren ou granulomatose com poliangeítes18. Algumas publicações recentes descreveram os derrames pericárdico e pleural como manifestações desta síndrome19-22. A atopia é tida como fator associado à DRIgG, mas somente é observada em alguns pacientes. Em uma casuística de 70 pacientes com doença relacionada à IgG4, apenas 22 deles eram atópicos, dos quais 73% apresentavam rinite alérgica, a doença mais prevalente23.

 

 

O diagnóstico da DRIgG4 requer quadro clínico compatível como descrito acima e pelo menos um marcador de laboratório (IgG4 sérica, plasmoblastos sanguíneos ativados, ou reagentes de fase aguda), além dos critérios patológicos. Pacientes que têm infiltração de mais de um órgão e/ou quadros agressivos apresentam elevação dos marcadores de fase aguda, como o VHS e o PCR, que são os principais marcadores de atividade ou recaída da doença1,5,24,25. Nossa paciente apresentava elevação da PCR, que apresentou redução após a introdução da corticoterapia. As dosagens de eosinófilos sanguíneos e IgE sérica estão geralmente normais na DRIgG4, com exceção dos paciente que têm doenças atópicas associadas23.

A dosagem de IgG4 está elevada em apenas 51-61% dos casos, sendo maior em pacientes atópicos, e o seu valor normal não exclui a doença1,5,23. Apenas as evidências clínicas e altos níveis de IgG4 sérica também não são suficientes para confirmar o diagnóstico, porque outras condições podem elevar os títulos de IgG4. Há aumento policlonal das demais imunoglobulinas em aproximadamente 50% dos pacientes5. Recentemente, a pesquisa de plasmoblastos em sangue periférico mostrou-se um bom biomarcador para o diagnóstico, atividade da doença e avaliação da resposta terapêutica, indepentende da medida de IgG48, podendo inclusive ser melhor do que a dosagem sérica da IgG4. A análise de plasmoblastos do sangue periférico foi inconclusiva no caso presente.

O padrão ouro e o único teste diagnóstico confirmatório para DRIgG4 é a biópsia de tecido, que também tem a função de excluir malignidade27. Os critérios patológicos são claros e é necessário pelo menos dois deles para confirmar o diagnóstico da doença28:

- Infiltrado linfoplasmocitário;

- Fibrose estoriforme;

- Flebite obliterante;

- Infiltrado eosinofílico;

- Presença de IgG4.

As biópsias da pleura e pericárdio associadas à resposta terapêutica aos glicocorticoides confirmaram o diagnóstico de DRIgG4 em nossa paciente.

A DRIgG4 é ainda de difícil reconhecimento na prática clínica, mas sempre tem que ser considerada como um diagnóstico diferencial em condições fibroinflamatórias. A mensuração da IgG4 sérica e dos plasmoblastos sanguíneos nem sempre auxiliam no diagnóstico da doença.

 

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