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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Abril-Junho 2017 - Volume 1  - Número 2


Artigo Original

Síndrome de sobreposição asma e DPOC

Asthma-COPD overlap syndrome

Ataualpa Pereira dos Reis1; Roberto Stirbulov2


1. MD, PhD. Professor Adjunto, Instituto de Ensino e Pesquisa da Santa Casa de Belo Horizonte, MG
2. MD, PhD. Professor Titular de Pneumologia da Santa Casa de São Paulo, SP


Endereço para correspondência:

Ataualpa P. Reis
E-mail: ataualpapreis@gmail.com


Submetido em: 17/04/2017
Aceito em: 03/05/2017.
Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

RESUMO

Asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) são doenças crônicas altamente prevalentes na população geral. Ambas são caracterizadas por inflamação crônica heterogênea e obstrução das vias aéreas. Em ambas as condições, a inflamação crônica afeta todo o trato respiratório das grandes e pequenas vias aéreas, com recrutamento de diferentes células e com diferentes mediadores produzidos. A obstrução das vias aéreas é tipicamente intermitente e reversível na asma, mas é progressiva e frequentemente irreversível na DPOC. Quando asma e DPOC ocorrem juntas, o termo síndrome de sobreposição asma e DPOC tem sido usado. Realizou-se revisão de artigos originais, revisões e publicações indexadas nos bancos de dados PubMed, MEDLINE, LILACS e SciELO nos últimos 20 anos. Uma forma prática de diagnóstico da Síndrome de sobreposição asma e DPOC é incluir pacientes com diagnóstico de DPOC pelo critério do GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) e da Asma pelo critério do GINA (Global Initiative for Asthma). Assim, a síndrome inclui pacientes que preenchem os critérios de DPOC (obstrução fixa das vias aéreas) e que também têm típicos achados de asma (sibilância, atopia, eosinofilia e resposta positiva a broncodilatador). A presença de diferentes fenótipos ou componentes das doenças aéreas obstrutivas crônicas necessita ser analisada para individualizar e otimizar o tratamento para se alcançar os melhores resultados. Embora intervenções específicas variem conforme a doença, o objetivo do tratamento para as doenças obstrutivas respiratórias é semelhante e dirigido primariamente para a necessidade de controlar os sintomas, otimizar a saúde geral, e prevenir exacerbações.

Palavras-chave: Asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, diagnóstico, terapêutica, Síndrome de sobreposição asma e DPOC.




INTRODUÇÃO

Embora DPOC e asma sejam doenças inflamatórias crônicas afetando as vias aéreas e essencialmente caracterizadas pela presença de obstrução brônquica, elas são entidades nosológicas distintas, com diferentes bases etiopatatogênicas e diagnósticas, com características terapêuticas e prognósticas próprias1. A maioria dos clínicos pode distinguir asma e DPOC. A asma frequentemente surge na infância, apresenta crises repetitivas, tem resposta eficiente à terapia inalada e é frequentemente associada a outras patologias alérgicas, enquanto a DPOC é de aparecimento tardio, tem piora progressiva dos sintomas, resposta pobre à terapia com corticosteroide inalatório na maioria dos casos e está associada à exposição externa prolongada, como tabagismo e produtos da queima. Contudo, alguns pacientes podem apresentar características de ambas as doenças, e esta condição tem sido denominada de Síndrome de Sobreposição Asma e DPOC (ACOS). O Consenso Espanhol sobre DPOC propõe quatro fenótipos que determinam diferentes tratamentos: o não exacerbador com enfisema ou bronquite crônica, associação DPOC e asma, exacerbador com enfisema, e exacerbador com bronquite crônica. O fenótipo de associação DPOC e asma é definido como uma obstrução ao fluxo aéreo que não é completamente reversível, mas é acompanhada de sinais de reversibilidade2. Uma publicação recente do GINA (Global Initiative for Asthma) e uma do GOLD (Global Initiative for chronic Obstrutive Lung Disease) também incluíram recomendações para a identificação destes pacientes. Por definição, a ACOS é caracterizada por limitação persistente do fluxo aéreo, com várias manifestações geralmente associados com asma, e vários aspectos geralmente associadas com DPOC. Esta síndrome, portanto, é identificada pelas características que ela compartilha com a asma e com a DPOC3,4. A detecção, o diagnóstico e o tratamento destes pacientes na prática clínica nem sempre é simples, e envolve diferentes interpretações.

 

ASPECTOS CLÍNICOS, GENÉTICOS E DE MECANISMO

A asma é predominantemente uma doença das vias aéreas sem comprometimento do parênquima pulmonar. Nos pacientes com asma, a inflamação na maior parte dos casos envolve eosinófilos e células TH2, e as vias aéreas apresentam hiper-reatividade e reversibilidade. Estes pacientes, em geral, respondem bem ao tratamento com corticoides e imunobiológicos dirigidos a inflamação TH2 ou eosinófilos. Um quadro de predominância, de neutrófilos é visto em alguns asmáticos e este grupo responde menos ao tratamento com corticosteroides. Estas características foram observadas em um fenótipo de asma em que os pacientes também apresentavam tabagismo e a maioria o diagnóstico de DPOC5.

DPOC inclui enfisema e bronquite crônica. O enfisema apresenta significante destruição do parênquima, que leva ao tamponamento aéreo e obstrução das vias aéreas, e a bronquite tipicamente apresenta excesso de muco e destruição limitada do parênquima. Muitos pacientes apresentam estas características associadas a manifestações de asma. Na verdade, estes pacientes são hoje denominados como portadores da Síndrome de Sobreposição Asma e DPOC3. Estes pacientes tendem a apresentar frequentes exacerbações, baixa qualidade de vida, uso maior de recursos públicos de saúde, declínio mais rápido da função pulmonar, e maior mortalidade. Por outro lado, apresentam também padrão de inflamação eosinofílica e aumento da resposta aos corticosteroides inalados. Devido a esta heterogeneidade das doenças das vias aéreas, existe hoje grande importância em se definir endotipos destas doenças para termos melhores definições destas entidades clínicas que possam habilitar o especialista em doenças pulmonares em diagnosticar mais acertadamente, e prover seu mais adequado tratamento5. Por exemplo, existem asmáticos que são tabagistas e apresentam obstrução fixa e aumento de neutrófilos nas suas vias aéreas, e, neste caso, esta inflamação neutrofílica resulta em maior resistência aos corticoides inalados6,7. Por outro lado, inflamação eosinofílica pode ocorrer nas vias aéreas de pacientes com DPOC, e é associada à maior reversibilidade da obstrução do fluxo aéreo quando são tratados com corticosteroides inalados8.

Na asma, na DPOC e na sobreposição destas, há um processo inflamatório crônico, mas também episódios agudos inflamatórios que correspondem a crises de exacerbação de asma e DPOC. Estes episódios são associados à piora dos sintomas em grau variável de gravidade, e são usualmente desencadeados por infecções respiratórias das vias aéreas inferiores. A maior frequência destas exacerbações está associada ao aumento da morbidade e da mortalidade, piora do estado de saúde e maior declínio da função pulmonar. Portanto, prevenção e tratamento adequado da exacerbação é uma prioridade nestes pacientes9,10.

Estudos histopatológicos de pacientes com asma e DPOC já estabeleceram que estas doenças obstrutivas das vias aéreas abrangem não só as grandes vias aéreas (> 2 mm de diâmetro), mas também as pequenas vias aéreas (< 2 mm de diâmetro). Embora a asma seja originalmente descrita como patologia inflamatória que envolve predominantemente vias aéreas centrais, evidências fisiopatológicas sugerem que a inflamação e a consequente remodelação se estendem além destas vias para as pequenas vias periféricas e até mesmo ao parênquima pulmonar. As pequenas vias periféricas, incluindo o tecido pulmonar, é atualmente reconhecido como um sítio de inflamação e obstrução nos asmáticos11,12. Do mesmo modo, ocorre inflamação em todas as vias do trato respiratório em pacientes com DPOC, predominando nas pequenas vias aéreas e no parênquima pulmonar, embora nas grandes vias aéreas exista hipersecreção com produção de muco13. Além disto, o remodelamento ocorre em todo o trato respiratório, sendo o remodelamento das pequenas vias aéreas o maior responsável pelo declínio da função pulmonar na DPOC e na asma crônica persistente14. Estes achados são de grande importância clínica e destacam a necessidade de considerar as pequenas vias aéreas como alvo principal das estratégias do tratamento de asma, DPOC e Síndrome de Sobreposição Asma e DPOC.

A hiper-reatividade é considerada como uma resposta exagerada de broncoconstrição a uma variedade de estímulos, e a reversibilidade com broncodilatadores uma característica de muitas doenças inflamatórias das vias aéreas. Em geral, a resposta a um broncoconstritor e a um broncodilatador é considerada como reflexo de uma mesma anormalidade patofisiológica, e estas duas respostas são altamente correlacionadas. Asma e DPOC se parecem uma com a outra pelo fato de que ambas mostram graus variáveis de hiper-reatividade e reversibilidade aos broncodilatadores15,16. Hiper-reatividade está presente em quase todos os pacientes asmáticos, especialmente quando eles apresentam sintomas, sendo que até dois terços dos pacientes com DPOC também podem apresentá-la ao longo do tempo15. A hiper-reatividade, que aumenta em prevalência com idade e tabagismo, está presente em 10 a 20% da população geral, sendo frequentemente assintomática. Hiper-reatividade assintomática é fator de risco para desenvolvimento de asma e DPOC, e está associada com novos sintomas de sibilância, tosse crônica e perda anual do volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1)17,18. Além disto, hiper-reatividade tem sido também importante fator de risco em pacientes com asma e DPOC estabelecida; maior reatividade está associada com maior predomínio de sintomas graves e mais rápido declínio da VEF1 15,16.

A Síndrome de Sobreposição Asma e DPOC torna-se cada vez mais prevalente de acordo com o aumento da idade e a história de tabagismo, dando a impressão de que com a idade existe uma progressão da obstrução reversível das vias aéreas dos asmáticos mais jovens para obstrução mais irreversível dos pacientes mais velhos com DPOC19. Enquanto a DPOC tende a ser inevitavelmente progressiva, muitos pacientes com asma crônica apresentam um declínio progressivo da função pulmonar secundário ao remodelamento das vias aéreas20,21. Exacerbação em asma e DPOC é fator de risco para remodelamento das vias aéreas e perda acelerada da função pulmonar18,22. Finalmente, a Síndrome de sobreposição Asma e DPOC é suportada pela "Dutch hypothesis," a qual afirma que asma e hiper-reatividade brônquica predispõem os pacientes, mais tarde na vida, a DPOC, e que asma, DPOC, bronquite crônica e enfisema são diferentes expressões de uma doença respiratória única e são influenciados por fatores individuais e fatores ambientais23.

Vários genes estão associados a asma e, com o progresso da genética, existem vários candidatos, incluindo aqueles associados a estudos de replicação. Porém vários efeitos ambientais interagem com os genes, o que cria imensos desafios na melhor caracterização genética desta doença e, portanto, não se alcançou ainda uma aplicação clínica destes estudos24-26. Assim como na asma, na DPOC existe também uma variação genética que leva a uma heterogeneidade fenotípica bem grande27. O mecanismo genético da deficiência da alfa 1 antitripsina está relativamente bem entendido no enfisema, e outros mecanismos genéticos estão emergindo na DPOC, mas parecem mais complexos28. Na bronquite crônica, um dos fenótipos de DPOC, foram identificados possíveis candidatos genéticos: EFCAB4A, CHID1 e AP2A229. O estudo COPDGene encontrou forte associação genética na região cromosômica 15q com enfisema grave30. Na ACOS, a análise genômica do estudo COPDGene encontrou associação com os genes CSMDI e SOX5, e uma metanálise encontrou associação do genGPR5 com ACOS31.

 

RECOMENDAÇÕES GERAIS PARA TRATAMENTO

Geralmente os pacientes com ACOS são excluídos dos estudos randomizados e controlados de asma e DPOC, e a sua resposta a terapia é bastante desconhecida32. Em princípio, o tratamento de ACOS obedece os mesmos critérios do tratamento de asma e DPOC: controle e alívio dos sintomas, redução da frequência de exacerbações, redução da curva de declínio da função pulmonar e limitar os efeitos adversos das medicações terapêuticas33,34. Além disto, o tratamento deve também compreender: educação do paciente, cessação do tabagismo, controle dos alérgenos, vacinação contra Influenza, reabilitação pulmonar e manejo das comorbidades35-37. Os pacientes com ACOS se beneficiam com a terapia combinada de corticosteroide inalado e broncodilatadores de ação prolongada (CI/LABA)38,39. Embora os estudos demonstrem benefício da terapia combinada CI/LABA em ACOS, estes benefícios carecem ainda de estudos randomizados e controlados. Terapia com antagonistas muscarínicos de ação prolongada (LAMA) em pacientes com dispneia significante (nMRC > 1) pode ser considerada e, principalmente, em associação a CI40. A percentagem de pacientes com ACOS e com exacerbações da DPOC foi menor no grupo utilizando o tiotropium 18 µg uma vez ao dia (5,7%) do que no grupo placebo (10,7%). Em outro estudo, pacientes inadequadamente controlados com CI, a adição de tiotropium foi superior do que dobrar a dose do CI, e não foi inferior a adição de salmetrol41. Os Consensos vêm também recomendando que, em caso de piora dos sintomas, a terapia tríplice deve ser utilizada com CI, LABA e Teofilina ou Antagonistas dos Leucotrienes3,4. A Teofilina aumenta a atividade das histonas intracelulares, e isto modula a atividade dos corticosteroides e, portanto, a eficácia dos CI39-43.

 

RECOMENDAÇÕES INDIVIDUALIZADAS PARA TRATAMENTO

Para otimizar o tratamento, cada paciente deve ter uma investigação para detectar possível intervenção personalizada, pois determinados subgrupos de pacientes têm características clinicas, eventos e resposta específica a determinado tratamento44. Um exemplo de tratamento individualizado é que CI pode ser considerado em pacientes com ACOS com eosinofilia significante na secreção brônquica (eosinófilos > 3%). Em um estudo clínico, a eosinofilia da secreção brônquica foi capaz de prever benefícios a curto prazo no tratamento com altas doses de CI em pacientes de DPOC com bronquite eosinofílica45. Um outro estudo mostrou que, em pacientes com DPOC, a contagem de eosinófilos e a dosagem da proteína catiônica eosinofílica em lavado broncoalveolar foram significantemente maiores em respondedores ao tratamento com prednisona do que os não respondedores46. Pacientes mais velhos com ACOS podem necessitar de atenção especial e tratamento mais cuidadoso. Embora se possa realizar espirometria na maioria deles, desde que com técnicos especialmente treinados ou com médico assistente e com bom controle de qualidade, alguns ainda são difíceis de cooperar e, com a falta destas provas respiratórias, muitas vezes o diagnóstico ou a avaliação da gravidade pode faltar ou retardar nesta população47,48. Assim, o uso de CI com ou sem a associação com LABA e os seguimentos de controle para avaliação de melhora sintomática podem ser mais imprescindíveis nestes pacientes. Além disto, educação repetitiva, revisão dos efeitos colaterais dos medicamentos, verificação de aderência às medicações prescritas, interações com outros medicamentos comuns nesta faixa etária e comorbidades devem ser analisadas49. Um dos mais importantes tópicos na ACOS é o tabagismo, e este deve ser desencorajado. Surpreendentemente, a percentagem dos pacientes asmáticos que fumam é alta (21% a mais que na população geral)50, e os clínicos, pneumologistas e alergistas devem estar atentos a necessidade de aconselhar os pacientes da cessação de tabagismo, e, muitas vezes, ajudar com terapia farmacológica51.

 

CONCLUSÕES

Asma e DPOC são duas doenças inflamatórias crônicas que afetam as vias aéreas do sistema respiratório. Quando elas são combinadas, o termo ACOS se aplica e está incluído nos últimos Consensos Internacionais de Doenças Respiratórias. A síndrome representa muitos indivíduos com asma e tabagismo presente e que evoluem da obstrução reversível das vias aéreas dos asmáticos mais jovens para obstrução mais irreversível dos pacientes mais velhos, que apresentam um declínio progressivo da função pulmonar secundário ao remodelamento das vias aéreas. Também ela representa pacientes com DPOC que exibem inflamação eosinofílica das vias aéreas. Alguns aspectos clínicos e a utilização de critérios diagnósticos podem ajudar na diferenciação de indivíduos com ACOS. A definição deste fenótipo é importante, pois os pacientes portadores desta Síndrome têm tendência a ter DPOC com exacerbações mais frequentes e mais graves e maior mortalidade. Mais pesquisas são necessárias para se identificar a melhor conduta terapêutica nestes pacientes.

 

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