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Revista oficial da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia ASBAI

Brazilian Journal of Allergy and Immunology (BJAI)

Número Atual:  Abril-Junho 2017 - Volume 1  - Número 2


Artigo de Revisão

O papel da IgG4 na fisiopatogenia da nefropatia membranosa idiopática: estado da arte

The role of IgG4 in the physiopathology of idiopathic membranous nephropathy: state of the art

Denise Maria do Nascimento Costa; Lucila Maria Valente; Gisélia Alves Pontes da Silva; Emanuel Sarinho


DOI: 10.5935/2526-5393.20170021

Universidade Federal de Pernambuco, UFPE, Recife, PE


Endereço para correspondência:

Denise Costa
E-mail: demnc@hotmail.com


Submetido em: 19/04/2017
Aceito em: 03/05/2017.
Não foram declarados conflitos de interesse associados à publicação deste artigo.

RESUMO

Nefropatia membranosa idiopática é uma causa de síndrome nefrótica cuja etiopatogenia não está completamente esclarecida. Trata-se de uma doença imunologicamente mediada, na qual a deposição de imunocomplexos decorre da reação antígenoanticorpo in situ, na região subepitelial glomerular. A maioria dos antígenos envolvidos identificados são alvos da IgG4, subclasse predominante em imunofluorescências renais na nefropatia membranosa idiopática, em contraste com as formas secundárias da doença, nas quais IgG1, IgG2 e IgG3 prevalecem. Apesar da IgG4 ser um subtipo de imunoglobulina com baixa capacidade de ativação do complemento, há várias evidências deste envolvimento na glomerulopatia (GMP). Esses dados, em conjunto com achados de depósitos glomerulares de lectina ligadora de manose, um dos principais componentes da via das lectinas do complemento, podem sugerir que tanto a via da lectina como a IgG4 estão envolvidas nesta patologia. Os motivos que desencadeiam a formação dos imunocomplexos e a ativação das vias do complemento nesta doença são incertos. A hipótese mais aceita é a de que a nefropatia membranosa idiopática resulte do conjunto de três condições: presença de proteínas com conformações alteradas que passam a atuar como autoantígenos, anticorpos do tipo IgG4 contra estes antígenos, e susceptibilidade genética. O objetivo foi verificar o possível papel da IgG4 na etiopatogenia da nefropatia membranosa primária segundo o que foi publicado até o momento na base de dados MEDLINE/PubMed, a partir de uma revisão narrativa.

Palavras-chave: Glomerulonefrite membranosa, imunoglobulina G, ativação do complemento, etiologia.




INTRODUÇÃO

A nefropatia membranosa (NM) é uma patologia cuja etiologia pode ser idiopática, ou ser associada a diversos formas de insultos. A nefropatia membranosa idiopática (NMI) teve seu modelo experimental inicial estabelecido em 1952, e, apesar dos avanços no seu entendimento, ainda não tem mecanismos etiopatogênicos completamente elucidados. Provavelmente, o desenvolvimento de NMI está relacionado ao conjunto de três fatores: presença de auto antígenos podocitários, anticorpos do tipo IgG4 contra estes antígenos, e susceptibilidade genética1. Esta revisão narrativa delimita o conhecimento vigente a respeito dos mecanismos imunológicos relacionados à lesão glomerular na NMI.

 

A NEFROPATIA MEMBRANOSA

A NM é uma causa de síndrome nefrótica, caracterizada histopatologicamente por espessamento difuso de membrana basal glomerular, decorrente da deposição de complexos imunes na região podocitária. É classificada, de acordo com sua etiologia, como idiopática ou primária em cerca de 70 a 80% dos casos, quando não há patologias subjacentes identificadas, ou secundária, podendo ser associada a causas autoimunes, infecciosas, neoplásicas e medicamentosas2. Dentre as formas secundárias, destaca-se o LES3, sendo a principal etiologia de NM secundária, principalmente em mulheres jovens4.

Apesar de rara, com incidência mundial de um caso a cada 100.000 indivíduos por ano, a NMI é uma das principais causas de síndrome nefrótica no mundo, responsável por cerca de 20% destes casos5, e é a segunda causa de síndrome nefrótica em adultos no Brasil6. Pode afetar indivíduos de todas as raças, sexos e idades, porém é mais comum em homens do que em mulheres (2:1), com pico de incidência entre os 30 e 50 anos de idade7.

A NMI é uma síndrome que pode resultar em grande morbidade e letalidade aos seus portadores. A síndrome nefrótica, presente em 60-80% dos pacientes, leva a aumento de complicações cardiovasculares, incluindo eventos trombóticos (13%) e maior susceptibilidade a infecções (17%)8. A história natural desta doença é variável e imprevisível. Cerca de 30% dos pacientes apresentam remissão espontânea9 e outros 30% podem permanecer com proteinúria e com função renal estável. Porém, até 40% dos casos evoluem para doença renal crônica terminal em cinco a 10 anos10. Após transplante renal, a NM pode recorrer em cerca de 40% dos casos, reduzindo a sobrevida do enxerto11.

A escassez de marcadores diagnósticos e prognósticos, associados à evolução inconstante da NMI, dificultam a definição de quais pacientes com NMI devem receber tratamento específico, realizado com imunossupressores, podendo ter custo elevado e causar eventos adversos graves12. Sabe-se também que a NM pode apresentar-se como uma patologia renal isolada até anos antes de manifestações sistêmicas de uma doença subjacente associada. Eventualmente, os achados clínicos e laboratoriais e histopatológicos renais não são suficientes para identificar a etiologia da doença13,14.

 

ENVOLVIMENTO DE IMUNOCOMPLEXOS NA FISIOPATOGENIA DA NM

A fisiopatogenia da NM não está completamente elucidada, porém sabe-se que a proteinúria ocorre como consequência de depósitos imunes subepiteliais. A formação destes imunocomplexos pode ocorrer na circulação sistêmica, com posterior deposição glomerular, mecanismo principal de lesão renal na nefropatia membranosa secundária a lúpus eritematoso sistêmico. A formação de imunocomplexos pode ainda ocorrer in situ, como consequência da reação de anticorpos circulantes contra antígenos podocitários nativos ou exógenos, adquiridos principalmente durante a infância. Este é o mecanismo predominante na NMI2,15.

Os mecanismos de lesão renal na NMI vêm sendo estudados a partir do modelo experimental da nefrite de Heymann de 1952, responsável pela identificação da megalina podocitária como antígeno alvo para os anticorpos circulantes, levando à formação de imunocomplexos in situ16. A ausência da megalina em humanos, entretanto, levou à busca por novos antígenos. Os progressos dos estudos em humanos ocorreram quase 50 anos após, quando foram identificados novos antígenos podocitários em portadores de NMI.

Em 2002, Debiec et al. identificaram a endopeptidase neutra (NEP) como autoantígeno alvo em recém-natos portadores de NMI. Estes autores demonstraram a passagem de anticorpos anti-NEP através da placenta de mães deficientes em NEP, previamente sensibilizadas em outras gestações com parceiros NEP-positivos17. Entretanto, por se tratar de uma rara apresentação da doença, e devido aos níveis séricos destes anticorpos serem semelhantes em adultos portadores de NMI comparados a indivíduos saudáveis18, a NEP isoladamente não é capaz de explicar a fisiopatogenia da doença.

Em 2009, Beck et al. localizaram o receptor transmembrana tipo 1 de fosfolipase A2 do tipo M (PLA2R1), membro da família dos receptores de manose, nos podócitos de pacientes com NMI. Este antígeno é, até o momento, o que demonstra maior associação com a etiologia primária da NM, presente em 70% dos pacientes. Entretanto, cerca de 30% dos portadores de NMI permaneciam sem antígeno alvo identificado19. Dois anos após, a albumina sérica catiônica bovina foi identificada como possível antígeno podocitário exógeno, sendo adquirido e implantado na infância20. Alguns outros possíveis autoantígenos podocitários identificados foram aldolase redutase, superóxido dismutase 221, alfa-enolase22 e trombospondina23. É possível ainda que a NMI seja resultante da coexistência de mais de um alvo podocitário18.

 

ETIOPATOGENIA DA NM: UM POSSÍVEL PAPEL ETIOPATOGÊNICO DA IGG4

O ponto em comum e intrigante dos antígenos podocitários descritos até o momento é que a maioria deles é alvo da IgG424. Esta imunoglobulina tem sua produção regulada pelas células Th2 e está mais comumente associada a exposições crônicas a antígenos25. É a subclasse menos abundante, em geral representando menos de 5% das IgGs, e possui características peculiares, como a heterobivalência. Esta propriedade resulta de uma sequência de aminoácidos (Cisteína-Prolina-Serina-Cisteína) mais susceptível a redução, causando a separação das cadeias pesadas do anticorpo e reassociação destas cadeias com outras moléculas de IgG4. Como consequência, formam-se moléculas bi-específicas, porém funcionalmente monovalentes, inibindo a formação de grandes imunocomplexos e reduzindo a capacidade de ativação da via clássica do complemento26.

Assim, algumas hipóteses buscando explicar a participação da IgG4 na fisiopatogenia da NMI têm sido propostas. Uma delas é a de que a IgG1, encontrada em fases mais precoces da NMI27, seja a responsável pela ativação da via clássica do complemento e, em seguida, da via alternativa e/ou das lectinas28. Neste caso, a IgG4 surgiria numa fase mais avançada da doença, como reflexo de uma reação crônica. Uma segunda hipótese está relacionada à natureza pró-inflamatória da IgG4 pobre em galactose terminal (IgG4-G0) e sua associação com o desenvolvimento de doenças autoimunes29. Este anticorpo serviria como epítopo para a ligação da proteína MBL, ativando a via das lectinas30.

Apesar das evidências do envolvimento local da IgG4 no glomérulo, estudos quanto a dosagem sérica das subclasses de IgG em NM são escassos. De fato, Imai et al. (1997) em seu estudo não encontraram diferença entre os níveis séricos das subclasses de IgG em 21 pacientes com NMI comparados a nove pacientes com NMS31. Entretanto, Kuroki et al. (2002) encontraram aumento significativo do percentual de IgG4 em relação a IgG sérica (%IgG4) nos pacientes portadores de NMI, comparados a um grupo controle e a portadores de NMS, os quais apresentaram aumento significativo do percentual de IgG132. Li et al. (2010) demonstraram ainda %IgG4 sérica maior em pacientes com NMI comparados a portadores de doença de lesões mínimas e glomeruloesclerose segmentar e focal33.

Apesar da participação do sistema imune na NMI ser cada vez mais evidente na NMI, seu envolvimento não foi completamente elucidado. Nenhum antígeno alvo identificado até o momento é capaz de explicar todos os casos da doença, e estudos a respeito da patogênese do complexo antígeno-anticorpo na NMI permanecem necessários. Sabe-se, também, que a presença destes imunocomplexos é capaz de ativar as vias do complemento, componente igualmente importante na fisiopatogenia da NMI.

 

ENVOLVIMENTO DA IGG4 E DAS VIAS DO COMPLEMENTO NA FISIOPATOGENIA DA NM

Desde os estudos iniciais de Heymann, é reconhecida a importância do sistema complemento para o desenvolvimento de NMI, a partir da constatação de que ratos depletados de C3 não apresentavam proteinúria. Posteriormente, estudos demonstraram a presença do complexo de ataque à membrana (C5b-9), via final do complemento34, bem como de componentes da via alternativa (C3) e clássica (C4d) em depósitos renais35,36. Entretanto, na NMI habitualmente não há deposição de C1q, componente inicial da via clássica, e a via alternativa é incapaz de gerar C4d sozinha. Assim, a via das lectinas, cujo principal componente é a proteína MBL, parece ser uma potencial explicação para a presença de C4d na NMI, sem que haja ativação da via clássica1.

A MBL é uma proteína de fase aguda produzida primariamente no fígado, com papel importante na imunidade inata37 e no reconhecimento de autoantígenos, como células apoptoicas e necróticas38. Circula sob a forma de multímeros, cujas unidades básicas são compostas por uma região N-terminal rica em cisteína, uma região de colágeno e um domínio de reconhecimento de carboidrato, com alta afinidade por moléculas com sacarídeos, como glicose, fucose, ma-nose, N-acetil-D-glucosamina, N-acetil-manosamina, mas não galactose, presentes em diversos patógenos39. Esses multímeros são estruturalmente semelhantes à molécula do C1q, sendo capazes de ativar a via clássica do complemento sem necessitar da ligação com anticorpos40.

Apesar de não ser uma proteína investigada rotineiramente em glomerulopatias, existem evidências do envolvimento da MBL na NM. Em 1999, Lhotta, Wurzner e Konig, descreveram depósitos glomerulares desta proteína em 10 de 15 pacientes portadores de NMI, mas também em portadores de nefrite lúpica41. Posteriormente, Segawa et al. (2010) demonstraram depósitos mesangiais de MBL em oito de 10 pacientes com NMI42. A possível relação entre a NMI e a MBL não está bem esclarecida. Devido à atração da MBL por carboidratos ligados a IgG4-G030 e a degalactosilação da IgG ocorrer com o envelhecimento43, aventa-se a possibilidade de que a produção de anticorpos IgG4-G0 contra o PLA2R1 possa ser uma explicação para o predomínio da NMI em pacientes mais idosos1.

 

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Muito se aprendeu a respeito da fisiopatogenia da NMI desde o modelo experimental de Heymann, que descobriu a base molecular e os conceitos da deposição de complexos imunes e injúria glomerular da doença. É notável, entretanto, que décadas após o trabalho inicial, ainda não há um modelo fisiopatogênico capaz de explicar a doença em todos os pacientes. Em conclusão, a NMI parece ser uma doença multifatorial, na qual mutações genéticas levam a alterações estruturais nas proteínas de células podocitárias que passam a servir como alvo para anticorpos circulantes do tipo IgG4, resultando na formação in situ de depósitos glomerulares imunes que ativam as vias do complemento (Figura 1).

 


Figura 1 Modelo hipotético dos mecanismos etiopatogênicos da nefropatia membranosa idiopática

 

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