INTRODUÇAO

A síndrome de ataxia telangiectasia (AT), também conhecida como síndrome de Louis-Bar, é uma doença neurodegenerativa com envolvimento sistêmico, de herança autossômica recessiva, sendo encontrados portadores heterozigotos em 1-2% da populaçao¹. A incidência de AT é de 1 em cada 40.000 a 100.000 nascimentos². É uma doença heterogênea por envolvimento clínico e genético, caracterizada por ataxia cerebelar, telangiectasias oculocutâneas, infecçoes respiratórias recorrentes, imunodeficiência variável humoral e celular, alta incidência de malignidade, hipersensibilidade à radiaçao ionizante, instabilidade cromossômica e altos níveis de alfa-fetoproteína. Telangiectasias se desenvolvem entre 3-6 anos de idade e têm localizaçao predominantemente na conjuntiva bulbar, e em superfície de orelhas e cotovelos³. Os sintomas neurológicos sao de início precoce, principalmente na forma de ataxia cerebelar. Gatti e cols. relataram que ataxia tipicamente se observava após o início da marcha (12-14 meses), e distúrbios do movimento podem progredir até a necessidade de uma cadeira de rodas (10-11 anos)^1,4. Há relatos na literatura de apresentaçao exclusiva de manifestaçoes cutâneas e imunodeficiência combinada sem distúrbios neurológicos⁵.

Imunoglobulinas A e E sao alteradas, assim como imunoglobulinas G e M. Células T imaturas expressam receptores gama/delta ao invés de receptores alpha/beta, estabelecendo linfopenia progressiva de linfócitos T e B. Linfócitos T CD4+ morrem seletivamente, levando a uma inversao da razao CD4/CD8⁶. Um terço dos pacientes com AT desenvolvem malignidades relacionadas com translocaçoes cromossômicas e quebra excessiva do DNA, o que caracteriza a instabilidade genética da doença, sendo o linfoma a sua forma mais comum⁷. Os tumores de células T sao 4 a 5 vezes mais frequentes do que os tumores de células B⁴. Depois de 20 anos de vida, pode aumentar a frequência de tumores epiteliais⁸.

Ataxia telangiectasia é causada por mutaçoes no gene da Ataxia Telangiectasia Mutada (ATM), que codifica uma proteína do mesmo nome. O papel primário da ATM é a coordenaçao de vias de sinalizaçao intracelular em resposta a quebras no DNA de dupla hélice, stress oxidativo e outros tipos de stress genotóxico. O gene da ATM está localizado no locus de 11q22-23⁹, e codifica uma enzima que está envolvida em etapas de controle do ciclo celular, transporte intracelular e em respostas celulares a danos no DNA, cuja funçao principal é a de proteger o genoma. Sintomas de AT ocorrem como um resultado da perturbaçao na resposta a danos no DNA¹⁰.

Manifestaçoes clínicas da síndrome ocorrem inequivocamente na maioria dos pacientes, no entanto, existe um certo grau de variaçao tanto da gravidade como da expressao fenotípica em alguns casos¹¹. Um exemplo disso é o envolvimento neurológico, que apresenta início tardio lentamente progressivo, ou manifestaçoes leves em casos raros¹². Folgori e cols. relataram o caso de uma criança de 3 anos com síndrome de AT que apresentou granulomatose exclusivamente cutânea e imunodeficiência combinada grave, sem comprometimento neurológico⁵. Loeb et cols. relataram dois pacientes com neoplasia linfoide, que receberam tratamento com quimioterapia e apresentaram ataxia, considerada inicalmente secundária à toxicidade do tratamento; posteriormente verificaram que a neoplasia e a ataxia faziam parte da Síndrome AT¹³. Trimis e cols. descreveram o caso de uma criança de 6 anos com história familiar de câncer de mama, que apresentou telangiectasia ocular e infecçao sinopulmonar sem melhora. Foram realizados estudos imunológicos e genéticos que confirmaram o diagnóstico de síndrome AT sem comprometimento neurológico¹⁴. O último caso foi registrado em 2013, de uma paciente de 60 anos que iniciou com ataxia aos 52 anos e apresentava telangiectasias faciais. Tinha história pouco clara de coreoatetose na infância, e ausência de história pessoal ou familiar de infecçao ou câncer¹⁵.

O seguinte relato de caso destaca a variabilidade clínica da doença, iniciando com imunodeficiência e telangiectasias oculocutâneas, sem apresentaçao de sintomas neurológicos, particularmente ataxia, e com diagnóstico de síndrome de AT confirmado por estudo genético.

RELATO DO CASO

Paciente do sexo feminino, 8 anos de idade, filha de pais nao consanguíneos, resultado da primeira gravidez a termo, peso normal, saudável ao nascer sem complicaçoes, sem história familiar de doenças relevantes. Apresentou desenvolvimento neurológico normal: sentou-se aos seis meses, rastejando aos oito meses, andou aos 12 meses, palavras dissilábicas aos 18 meses, justapostas aos dois anos, e frases simples aos três anos. A partir de 6 meses de idade passou a apresentar infecçoes de repetiçao: bronquiolite, pneumonia bacteriana, sinusite, infecçoes de ouvido e infecçoes do trato urinário, necessitando de tratamento hospitalar com antibióticos de amplo espectro. Aos 4 anos de idade, procura pela primeira vez o Hospital Universitário Infantil de San José com pneumonia bacteriana associada a componente broncoobstructivo grave, deficiência de crescimento e desnutriçao crônica. Por evoluçao lenta e persistência da infecçao, foi estudada por imunologista pediátrica, que encontrou otorreia fétida bilateral, pneumonia bacteriana, telangiectasia em olhos (Figura 1A) e orelhas, sem comprometimento neurológico. Teve alta com suspeita clínica de síndrome de imunodeficiência primária possivelmente AT, sendo encomendados estudos.

Figura 1 - A) Telangiectasia ocular. B) Ressonância nuclear magnética do cérebro, mostrando atrofia de hemisférios cerebelares e vermis

A tomografia computadorizada de tórax mostrou bronquiectasias císticas comprometendo as vias aéreas periféricas e centrais, e sinais de aprisionamento aéreo. Exames laboratoriais revelaram: eletrólitos no suor 38 mmol/L (valor normal < 40 mmol/L); níveis de imunoglobulinas IgA 0,0 mg/dL (valor de referência VR 58-317 mg/dL); IgG 0,1 mg/dL (VR 805-2421 mg/dL); IgM 4,9 g/L (VR 4.5-25 g/L); IgE nao detectável < 1 UI/mL (VR 1-87 UI/mL). Fenotipagem de linfócitos mostrou: células T CD4+ = 396, CD8+ = 922, CD3+ = 1346, CD4/CD8: 0,43, em níveis normais. Alfa-fetoproteína foi muito elevada, de 89,12 ng/mL (valor de referência até 9 ng/mL).

Desde os 4 anos de vida a criança vem sendo tratada com imunoglobulina humana IV (900 mg/kg/dose) a cada 21 dias. Atualmente em uso de imunoglobulina subcutânea 200 mg/kg semanalmente, com o que apresentou evoluçao satisfatória e diminuiçao significativa das infecçoes. Aos 7 anos, foi estudada por neurologia pediátrica, por alteraçao dos movimentos oculares e cefaleia persistente, com apraxia ocular como único achado neurológico, sem ataxia. Ressonância nuclear magnética (RNM) mostrou atrofia simétrica dos hemisférios cerebelares (Figura 1B).

O estudo genético incluiu cromatografia em que as sequências da paciente foram comparadas com as sequências de tipo selvagem de referência. Duas variantes foram identificadas na sequência codificante do gene ATM. A primeira é uma variaçao heterozigótica em que ocorre deleçao de um nucleotídeo na posiçao 3802 (c.3802delG) (Figura 2A), levando à síntese de proteína truncada (p. Val1268Xfs), já descrita na literatura¹⁶. A segunda variante é uma mutaçao missense homozigótica (c. 5948 A> G) nao sinônima, que ao nível da proteína, leva à mudança de uma asparagina (Asn) por uma serina (Ser) na posiçao 1983 (p.Asn1983Ser) (Figura 2B ), já relatada em banco de dados (dbSNP: rs659243)¹⁷.

Figura 2 - Cromatografia da sequência codificante do gene ATM. A) Cromatograma indicando a mutaçao heterozigótica c.3802delG. B) Cromatograma indicando mutaçao homozigótica c.5948 A>G

DISCUSSAO

Este caso mostra a variabilidade clínica da síndrome AT; a paciente apresenta-se com imunodeficiência severa e achados clínicos de telangiectasia ao exame ocular, sem comprometimento neurológico. Com o estudo genético, foram encontradas duas variantes identificadas na sequência codificante do gene ATM: c.3802delG (p.Val1268Xfs); e c.5948A>G (p.Asn1938Ser), previamente descritas na literatura. Posteriormente, aos 7 anos de idade, a paciente apresentou apraxia ocular e atrofia cerebral na ressonância magnética, sem ataxia. Heterogeneidade genética e alélica pode ser explicada pela presença de alteraçoes genéticas adicionais. Uma mutaçao conhecida como 5762ins137 esteve associada com retardo da deterioraçao neurológica, sintomas de início tardio, radiossensibilidade intermediária, e menor ou nenhum risco de câncer. Mutaçoes 7271T> G e 8494C> T têm sido associadas ao fenótipo médio e maior expectativa de vida. No entanto, o baixo número de indivíduos e a falta de homozigotos para estas mutaçoes, dificultam correlaçoes estatisticamente significantes ^8,11.

O risco de câncer e radiossensibilidade em heterozigotos ATM é quatro vezes maior do que na média da populaçao, particularmente risco de câncer de mama. Os riscos dependem de fatores como tipo de tumor, idade de início do câncer, e se o heterozigoto carrega uma mutaçao non-sense ou uma mutaçao truncada. Estudos epidemiológicos sugerem que os portadores de ATM têm um risco aumentado para doença coronária. Diagnóstico precoce da síndrome AT é importante para a prevençao e tratamento de complicaçoes associadas à imunodeficiência e ao defeito de reparo de DNA, diminuindo riscos de danos cromossômicos e malignidade linforreticular devido à radiaçao ionizante.

AGRADECIMENTOS

Um agradecimento especial aos médicos Drs. Anete Grumach, Ricardo Sorensen, Carlos Restrepo e Alfonso Suárez por suas sugestoes, correçoes e suporte acadêmico.

REFERENCIAS

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