Introdução

Asma grave é a asma que requer tratamento com altas doses de corticosteroide inalado associado a um segundo medicamento de controle (e/ou corticosteroide sistêmico) para impedir que se torne "descontrolada" ou permaneça "descontrolada" apesar do tratamento¹. A maioria das crianças com asma atinge o controle dos sintomas com doses baixas a médias de CI (corticoide inalatório); no entanto, há um grupo pequeno, mas significativo, de crianças com asma grave que necessita de doses maiores de CI com medicamento controlador adicional para manter o controle dos sintomas ou permanecem descontrolados, apesar dessa terapia².

Segundo o International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC), a prevalência global de asma grave em adolescentes é de 6,9%, variando de 3,8% na Ásia Pacífico, Norte e Leste da Europa a 11,3% na América do Norte³.

As crianças com asma grave apresentam maior risco de resultados adversos, incluindo efeitos colaterais relacionados a medicamentos, exacerbações com risco de vida e qualidade de vida prejudicada⁴. O impacto econômico da asma grave nos Estados Unidos é significativo e gerou em 2007 o custo de US$ 56 bilhões, sendo 50% desses custos devido a custos indiretos, como consultas médicas, hospitalizações, medicações e dias perdidos na escola e no trabalho⁵. Entre as crianças de 5 a 17 anos, a asma é uma das causas mais comuns de perda de aulas, comprometimento do desempenho acadêmico, assim como da participação em atividades relacionadas à escola⁶.

Na última década, com o maior conhecimento da fisiopatologia da asma, biomarcadores têm sido utilizados para determinar o endótipo do paciente asmático de acordo com o perfil de inflamação. Níveis séricos de imunoglobulina E (IgE) total elevada, presença de IgE específica no soro ou por teste cutâneo de leitura imediata, elevação de óxido nítrico exalado (FeNO), eosinofilia no sangue periférico ou no escarro, são biomarcadores de inflamação do tipo 2, fenótipo da maioria das crianças com asma. Estes biomarcadores estão aumentados na inflamação do tipo 2, pois esta é dependente de citocinas inflamatórias como IL-4, IL-5 e IL-13 produzidas por células da imunidade inata, como a células linfoides do tipo 2 (ILC-2) e células da imunidade adaptativa, como os linfócitos Th2 (T helper 2), acionadas logo após a liberação de alarminas como a linfopoietina do estroma tímico (TSLP)^1,7. Por outro lado, inflamação não Tipo 2, de perfil granulocítico misto também pode ocorrer, com a participação de linfócitos Th1, Th17 e neutrófilos, além dos eosinófilos⁷.

Em estudo randômico, duplo-cego e controlado com placebo, de adolescentes e adultos, o tezepelumabe ao longo de 52 semanas foi o primeiro biológico a reduzir de 39% na taxa anual de exacerbações em pacientes com inflamação não Tipo 2 com menos de 150 eosinófilos/µL⁸.

Relato de caso

Paciente masculino, 13 anos, estudante, natural e procedente de Curitiba. Iniciou com episódios de sibilância aos seis meses de vida. Em seguimento pela asma desde os 8 anos com diagnóstico de asma alérgica grave persistente, apresentava 2 a 3 exacerbações ao ano com idas à emergência e com necessidade de uso de corticosteroide oral (CO). Internou por asma aos 10, 11 e 12 anos de idade em Unidade de Terapia Intensiva com necessidade de intubação orotraqueal. Em uso de budesonida 800 µg + formoterol 24 µg desde os 8 anos, sem melhora. Associado montelucaste 5 mg aos 9 anos e tiotrópio 5 µg ao dia aos 10 anos mantendo exacerbações com visita à emergência, uso de CO e internação. Também possuía diagnóstico de rinite alérgica em tratamento com budesonida 32 µg 2x ao dia. Sem histórico de fumantes em domicílio e sem animais domésticos. Histórico familiar positivo para asma (mãe).

Realizou investigação de diagnósticos diferenciais com dosagem de cloro no suor, de imunoglobulinas séricas e tomografia de tórax, que foram normais. Espirometria evidenciou distúrbio ventilatório obstrutivo leve com prova broncodilatadora positiva. Capacidade vital forçada (CVF) = 2,54 L (91%); Volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF₁) = 1,64 L (65%); Relação VEF₁/CVF = 0,65; Fluxo expiratório forçado médio 25/75 (FEF25%­75%) = 0,78 L (39%). Demais exames demonstraram fenótipo alérgico: IgE total = 1726 kU/L, eosinófilos 663 células/µL, teste cutâneo para Dermatophagoides pteronyssinus = 7x5 mm de diâmetro.

Aos 12 anos foi associado mepolizumabe 100 mg a cada 4 semanas, persistindo com mal controle da doença: Asthma Control Test (ACT) = 13 pontos, 2 exacerbações com uso de corticosteroide sistêmico em domicílio e uma internação em UTI com uso de ventilação não invasiva em um ano. Após 12 meses de tratamento com mepolizumabe, persistiu com doença não controlada, fração exalada de óxido nítrico (FeNO) = 46 ppb e análise da citologia de escarro que demonstrou padrão misto (neutrófilos = 58%; eosinófilos = 3%) (Figura 1).

Aos 13 anos foi iniciado o anti-TSLP (tezepelumabe) 210 mg por via subcutânea cada 4 semanas, com boa resposta, sem novas exacerbações, nem tão pouco necessidade de uso de CO. Nas consultas de seguimento, após 2 meses de uso da medicação, encontrava-se com doença controlada (ACT = 25 pontos) e espirometria demonstrando melhora da função pulmonar: CVF = 2,80 L (100%); VEF₁ = 1,88 L (75%); relação VEF₁/CVF = 0,68; FEF 25%-75% = 0,94 L (47%). FeNO = 116 ppb.

Com 3 meses de uso de tezepelumabe, seguiu com doença controlada e função pulmonar estável. Nova análise de marcadores demonstrou aumento de eosinófilos periféricos e no escarro, com redução do FeNO e estabilidade na IgE sérica total.

Na avaliação de 6 meses após iniciar tezepelumabe, havia apresentado uma exacerbação leve no período interconsulta, resolvida com uso de salbutamol, sem necessidade de CO. Cerca de 2 semanas após, apresentou infecção pelo vírus Influenza, resolvida com medicações sintomáticas, não havendo nova exacerbação. Os marcadores demonstraram aumento do FeNO, com manutenção de níveis elevados de IgE total e de eosinófilos no sangue periférico. Realizou nova espirometria, com estabilidade das provas de função pulmonar (Tabela 1).

Discussão

Asma grave pode atingir 10% da população de asmáticos, com impacto significativo na vida da criança/adolescente e seus familiares, além do aumento da morbidade¹. Este adolescente com sintomas de asma desde a infância precoce vinha utilizando doses altas de corticosteroides inalatórios associado a duas outras medicações controladoras (um LABA e um LAMA), sem sucesso. Com seu perfil de inflamação tipo 2, e sem resposta ao tratamento no passo 4 da GINA, optou-se para associar um biológico².

Como o perfil inflamatório do paciente era do tipo 2 alérgico, a escolha do biológico guiada pela GINA poderia ser o omalizumabe, entretanto os níveis séricos de IgE estavam acima do indicado para seu uso² e optou-se para mepolizumabe, o qual falhou em controlar a doença e o adolescente apresentou exacerbações com necessidade de corticosteroide oral e internação em UTI.

Após 12 meses de tratamento com mepolizumabe, observou-se queda significativa da contagem de eosinófilos em sangue periférico, sugerindo a ação biológica do anti-IL5, porém sem correlação com as manifestações clínicas, visto que o paciente permaneceu com exacerbações e doença mal controlada.

Com avaliação mais aprofundada do endótipo deste paciente, a citologia de escarro identificou padrão inflamatório misto, quando substituiu-se mepolizumabe por tezepelumabe. Esse demonstrou resposta favorável ao tratamento de asma com endótipo T2 alto e baixo⁸, e o paciente apresentou melhora clínica, apesar do curto tempo de observação, teve somente uma exacerbação leve, mas sem visita à emergência e necessidade de CO.

O tezepelumabe é um anticorpo que bloqueia a linfopoetina estromal tímica (TSLP), alarmina derivada das células epiteliais, e que está implicada na inflamação das vias aéreas. A TSLP é liberada após lesão epitelial promovendo ativação de células e citocinas inflamatórias do tipo 2 (células dendríticas, células linfoides inatas do grupo 2, linfócitos Th2, mastócitos, IL-4, IL-5 e IL-13), além de efeito na regulação de fatores relacionados à inflamação neutrofílica, decorrentes da ativação de células Th1 e/ou Th17, e da liberação de suas citocinas como o IFNg e a IL-17. Também possui ação direta na musculatura lisa, contribuindo com o remodelamento das vias aéreas pelo aumento da produção de colágeno pelos fibroblastos e pela proliferação de miócitos⁹.

Em estudos de fase 2 e 3, o tezepelumabe reduziu significativamente as exacerbações quando comparado ao placebo em pacientes com asma grave não controlada, independente dos biomarcadores de inflamação do tipo 2. No caso descrito, após 6 meses de uso da medicação e com melhora clínica, não ocorreu redução dos biomarcadores da inflamação T2, observando-se um aumento dos eosinófilos sanguíneos e modificação do padrão misto do escarro para padrão eosinofílico. O FeNO apresentou resultados variáveis, com elevação na primeira avaliação após 2 meses de tezepelumabe, queda com 3 meses, e novo aumento aos 6 meses de tratamento. A função pulmonar apresentou melhora significativa com 2 meses de tratamento e manteve-se estável na avaliação dos 3 e 6 meses.

A baixa ação nos biomarcadores de inflamação T2 associada à melhora clínica e de função pulmonar, sugere que o perfil inflamatório mais importante para este paciente foi o neutrofílico, mas não explica a ineficiência do anti-TSLP na inflamação eosinofílica, como observado em estudos pivotais⁸. TSLP pode atuar em outras células, como a da musculatura lisa dos brônquios, mastócitos, entre outras, que podem estar relacionadas à hiper-responsividade brônquica (HRB)¹⁰.

A HRB é um processo fisiopatológico da asma e definida como uma predisposição das vias aéreas ao estreitamento (broncoconstrição) em reposta a estímulos que produziram pouco ou nenhum efeito em um indivíduo saudável¹¹. É um marcador de asma sintomática, independente do padrão eosinofílico, levando a exacerbações e pior controle da doença¹⁰.

A melhora clínica comprova a ação do tezepelumabe na redução das exacerbações independente dos biomarcadores de inflamação T2 e reduz a hiper-responsividade brônquica (HRB)^8,9. Andreasson e cols. descreveram o efeito da TSLP na HRB. Este estudo avaliou a relação da HRB, pela broncoprovocação com manitol, e a relação com os níveis de TSLP séricos, de escarro e do lavado broncoalveolar de pacientes asmáticos com e sem inflamação tipo 2. Os resultados mostraram que a TSLP dosada no escarro foi associada ao grau de hiper-responsividade, nos pacientes com asma eosinofílica e asma não eosinofílica, corroborando o papel da TSLP e da HRB para além da inflamação tipo 2¹².

Da mesma forma, o estudo de fase 2, de Diver e cols., demonstrou que a redução da HRB ao teste com manitol foi significativamente maior no grupo tezepelumabe x grupo placebo (p = 0,03). Ainda, ao final do tratamento, um número maior de pacientes que utilizaram tezepelumabe apresentou o teste de broncoprovocação com manitol negativo, quando comparados ao grupo placebo (43% x 25%). Tais resultados foram independentes da contagem periférica de eosinófilos e da presença de marcadores de inflamação tipo 2⁹.

O mecanismo exato pelo qual o tezepelumabe reduz exacerbações em pacientes com inflamação não-T2 ainda não é totalmente conhecido. Os estudos têm demonstrado que uma ampla gama de células expressa receptores de TSLP, tais como ILC-3 e IL-17, envolvidas na via da inflamação não tipo 2, além de efeito direto na ativação de mastócitos e na mediação entre células estruturais da musculatura e células imunológicas, que estão diretamente envolvidas no mecanismo de HRB^13,14. A ativação de mastócitos pela TSLP leva à broncoconstrição, secreção de muco e liberação de colágeno pelos fibroblastos, fatores que podem estar relacionados a alterações estruturais da doença e declínio da função pulmonar^11,15.

Infelizmente não foi realizada broncoprovocação neste caso, mas observando a relação da HRB e TSLP, é provável que uma redução da HRB de nosso paciente tenha sido o principal fator para o controle da doença, independentemente da redução dos marcadores inflamatórios do tipo 2.

Conclusão

O tezepelumabe, um anticorpo monoclonal humano que se liga especificamente à TSLP, pode ser a escolha de um biológico para tratamento da asma grave a partir de 12 anos de idade, com maior resposta nos pacientes que apresentem perfil de inflamação do tipo 2, e o único que também pode melhorar a asma de pacientes com inflamação não tipo 2. Nosso paciente não apresentou redução dos biomarcadores de inflamação T2, mas obteve o controle da doença. Neste caso, o papel da inflamação não T2 foi predominante, e a ação do anti-TSLP em outras células inflamatórias, que não o eosinófilo, foi predominante e provavelmente reduziu a HRB.

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