Introdução

A pitiríase versicolor (PV), também conhecida de tínea versicolor, constitui-se como uma infecção fúngica benigna, superficial e bastante comum, ocasionada por leveduras pertencentes ao gênero Malassezia spp., também denominada de Pityrosporum. Atualmente, já existe a descrição de 14 espécies de Malassezia, sendo que as principais relacionadas com a manifestação da PV são M. furfur, M. globosa e M. sympodialis¹.

Essas pseudoleveduras são fungos dimórficos, saprofíticos e dependentes de lipídios, encontrados na flora normal da pele. Contudo, devido à influência de fatores endógenos e exógenos, tais como hiperidrose, uso de óleos tópicos na pele, imunossupressão, desordem endócrina, má nutrição e predisposição genética, dentre outros, esses fungos acabam convertendo para uma forma micelial patogênica, associada ao surgimento das manifestações clínicas típicas de PV². Logo, aflige mais comumente adolescentes e adultos jovens, visto que, devido a estímulos androgênicos aumentados nessas fases da vida, as glândulas sebáceas alcançam seu ápice de funcionamento, predispondo à colonização fúngica^3,4.

Essa dermatose é marcada por lesões dermatológicas que podem se manifestar na forma de manchas ou placas finamente escamosas com alterações variáveis na pigmentação cutânea, com regiões hipopigmentadas, hiperpigmentadas e/ou levemente eritematosas. Os locais mais afetados são pescoço, tronco e extremidades proximais, com uma menor frequência nas áreas intertriginosas e na face⁵. Desse modo, o aspecto clínico de alteração da coloração da pele é a principal queixa do paciente, principalmente por determinar grande estigma social⁶.

Antifúngicos tópicos são o tratamento de primeira linha para PV, além de imidazólicos ou terbinafina orais, quando se tratar de uma manifestação mais extensa⁷. Entretanto, apesar de ser de fácil manejo e tratamento na prática clínica, a PV possui altas chances de infecções recorrentes, de modo que sua recidiva após o tratamento pode chegar a 80% dos casos em 2 anos^1,7. Logo, a recorrência após o tratamento com antifúngico adequado e a sua possível "cronificação" são consideradas algumas das maiores queixas dos pacientes⁸.

Assim sendo, deve-se pensar em novas terapias, uma vez que existe um baixo número de classes de antifúngicos disponíveis comparado ao aumento do número de infecções causadas por cepas resistentes⁹. Protocolos terapêuticos alternativos, como a imunoterapia subcutânea de dessensibilização à Malassezia ou administração de inibidores de fatores de adesão da levedura já foram relatados, embora ainda haja uma literatura restrita acerca do tema¹⁰.

A imunoterapia de dessensibilização caracterizase como uma técnica criada há mais de um século com o objetivo de estimular o sistema imune de pacientes alérgicos a modular uma resposta específica aos alérgenos aos quais são sensíveis, criando uma espécie de tolerância imunológica¹¹. Para tal, baseiase na administração de doses com quantidades gradativamente maiores dos mesmos alérgenos, funcionando como uma vacina terapêutica específica¹².

Para reduzir a reatividade dos extratos alérgenos, pode-se produzir alergoides, moléculas polimerizadas através de agentes químicos, como glutaraldeído ou formaldeído, ou agentes biológicos, como transglutaminase. Assim, espera-se conseguir interromper e modificar o curso natural da doença¹².

Tendo isto em mente, o objetivo do presente trabalho é relatar um caso de PV recidivante tratado com imunoterapia de dessensibilização para Malassezia spp., terapêutica antifúngica pouco descrita na literatura e com potencial de inovação.

Relato de caso

Homem de 28 anos, monitor comercial, natural da cidade de Imperatriz - MA (Nordeste do Brasil), procurou o serviço de Alergologia devido à presença de manchas hipopigmentadas na região cervical, no dorso e na face, e hiperpigmentadas e eritematosas em axilas há 4 anos (Figura 1), com melhora clínica e posterior recidiva, após uso de antifúngicos tópicos e orais.

Figura 1
Lesões tipo máculas e pápulas eritematosas na região infraaxilar direita

A biópsia das lesões revelou epiderme com leve acantose e focal alteração vacuolar da camada basal, além de discreto infiltrado mononuclear, firmando o diagnóstico de dermatite perivascular superficial. O exame micológico direto tradicional e a cultura com antifungiograma, realizado em laboratório, evidenciou micose resistente a vários antifúngicos orais e tópicos, ocasionada por fungos do gênero Malassezia spp., denotando diagnóstico de PV. O caso, então, foi encaminhado ao profissional dermatologista. No atendimento dermatológico, o paciente ainda apresentava pápulas eritematosas na região cervical e na região infra-axilar bilateral com sinal de Zileri positivo, assim como máculas hiperpigmentadas bem delimitadas em região das virilhas e onicomicose na região ungueal. Na ocasião, o tratamento foi feito com terbinafina oral, isoconazol e fenticonazol tópicos, além de uma solução hidroalcoólica com sulfeto de selênio 2,5% em sua composição. Manteve-se o acompanhamento mensal das lesões e ajustes medicamentosos; no entanto, paciente permaneceu com lesões ativas de PV na região cervical e descamativas nas regiões axilar direita e esquerda.

O paciente foi acompanhado durante 1 ano com alergista, e 4 meses com dermatologista, afora os 4 anos de histórico das lesões, resultando em 5 anos e 4 meses de convívio com a PV ativa, com recidivas e sem resultados terapêuticos satisfatórios. Diante disso, foi recomendado ao paciente o retorno ao alergista, para avaliar os benefícios da dessensibilização para o caso.

Foi descartada a possibilidade de dermatite atópica pela característica, localização e evolução das lesões, assim como excluída dermatite de contato, após resultado negativo em patch test, bateria padrão brasileira (IPI ASAC Brasil^®). Ademais, realizou-se investigação clínico-laboratorial para imunodeficiências, sendo negativa para os erros inatos da imunidade.

Então, foi coletado, em laboratório, o material de raspado da lesão. Para evitar a presença de outros patógenos na amostra coletada, desinfetou-se a superfície onde se realizou o raspado com solução de iodo (tintura de iodo 1% a 2%), que foi removida com álcool 70% e, posteriormente, deixado secar para, depois, realizar a coleta. Após cultura, foi isolado, em soro fisiológico 0,9%, à quantidade de 2 µg de Malassezia spp. para realização de teste cutâneo (prick test), a fim de avaliar a resposta IgE específica do paciente, em controle saudável. O resultado foi positivo para Malassezia spp. em 10 mm, diante de controle positivo de 7 mm e controle negativo de 2 mm, e no controle saudável negativo para Malassezia spp.

No início de abril de 2019, foi suspenso todo o tratamento farmacológico e iniciada a imunoterapia específica de dessensibilização para Malassezia spp., com extrato do fungo extraídos do paciente sensibilizado com PV. Os esquemas utilizados diferem no número de aplicações, de intervalos e de padrões de diluição, com base nos esquemas utilizados na imunoterapia alérgeno-específica para pacientes com sensibilização aos ácaros de poeira doméstica. O tratamento experimental foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa com Seres Humanos do Hospital Universitário da Universidade Federal do Maranhão (HU-UFMA), sob o parecer nº: 5.375.840. Ademais, sua realização e publicação também foram autorizadas pelo paciente, formalizado através da assinatura de um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).Todos os dados mantiveram-se confidenciais, sem identificação dos pacientes e sob responsabilidade dos pesquisadores, conforme a Resolução 466/2012 do Conselho Nacional de Saúde.

Adotou-se um cronograma com desenvolvimento mais lento (mais gradual), visto que se trata de uma terapia experimental com risco de reações sistêmicas. Realizou-se a diluição em solução aquosa (fenol + s. fisiológica 0,9%, fabricante IPI ASAC Brasil^® ). Iniciouse com um cronograma de aplicações semanais com esquema de 4 injeções por visita, com graduação progressiva de doses em cada aplicação: 0,1 mL, 0,2 mL, 0,4 mL e 0,8 mL. A cada semana utilizou-se uma diluição diferente, preparadas com fator 10 de titulação, sendo estas: 1/10.000, 1/1.000, 1/100, 1/10, 1/1, totalizando 5 semanas de esquema semanal. Na semana 5 (diluição 1/1), realizou-se um aplicação adicional na dose de 1,0 mL, a fim de preparar o paciente para o início da fase de manutenção (Tabela 1). Durante a fase de manutenção, todas as aplicações foram em doses de 1 mL, com titulação de 1/1. O esquema utilizado consiste em injeções com intervalos quinzenais ou mensais, sendo realizadas oito aplicações nessa etapa, depois mantido aplicações de 1,0 mL da concentração 1/1 a cada 15/21/30 dias (Tabela 2).

O tratamento iniciou em 02/04/2019, e em um pouco mais de um mês após o início do tratamento (09/05/2019) o paciente evoluiu com melhora de cerca de 30% das lesões cutâneas. E, após quase onze meses (11/03/2020) de realização da dessensibilização, obteve resolução completa da PV recidivante na região cervical, no dorso, nas virilhas e na região infra-axilar bilateral (Figura 2), sem manifestação de nenhuma reação adversa até o momento. Ao final do esquema, devido à resolução do quadro, não se realizou teste cutâneo (prick test) para demonstrar a dessensibilização imunológica ao patógeno.

Figura 2
Região infra-axilar direita, após o tratamento, sem quaisquer lesões aparentes

Discussão

A PV, apesar de ser uma condição que geralmente não acarreta risco de morte ou comprometimento sistêmico, pode gerar bastante desconforto estético e social para o paciente. Infelizmente, falhas no tratamento de PV são comuns, devido à resistência fúngica, à longa duração do tratamento, e aos efeitos colaterais consideráveis dos antifúngicos¹³. Diante disso, a utilização de estratégias antifúngicas alternativas e inovadoras são importantes, principalmente em casos de PV recidivante, e serão a chave para a terapêutica futura¹⁴.

A imunoterapia subcutânea resulta em alterações em vários tipos de anticorpos específicos para o antígeno injetado, causando aumento nos níveis de IgG antígeno-específicos no soro, permanecendo aumentados durante o tratamento e várias semanas ou meses após o seu fim. A presença de células de levedura Malassezia presentes na pele estimulam uma maior produção de interleucina-8 (IL-8) e interleucina-1¹⁵.

No caso apresentado, o paciente não respondeu bem ao tratamento implementado com agentes tópicos, como é preconizado pela literatura. Casos semelhantes a este foram observados em um estudo que avaliou os principais esquemas terapêuticos para PV reincidente baseados em antifúngicos tópicos e sistêmicos, e observou que estes não apresentavam sucesso completo, visto que as lesões permaneciam^9,14.

Embora a presença de um estado inflamatório significativo não seja característica da PV, há evidências da interação entre a espécie e a resposta imune inata e específica. Dessa forma, uma vez que a resposta imunológica antifúngica é fisiologicamente marcada pela ativação do eixo IL-23/IL-17, além de controlar o crescimento fúngico, esta também pode estar envolvida em certas manifestações patológicas imunomediadas¹⁵.

Tal aspecto é relevante para o quadro clínico descrito neste relato de PV, pois o caráter recidivante mesmo após o tratamento convencional leva à necessidade de busca por novas abordagens terapêuticas. A nova abordagem ideal para o caso seria uma terapia menos tóxica para o paciente e com um espectro antimicrobiano mais direcionado. A literatura traz várias opções experimentais para doenças fúngicas, tais como anticorpos monoclonais, imunoterapia com citocinas, vacinas e peptídeos antimicrobianos, os quais surgiram como novos biofármacos capazes de prevenir ou tratar infecções fúngicas, dentre eles, destacam-se os peptídeos antifúngicos, devido a sua especificidade, seletividade e tolerância.

A melhor opção dentro do contexto do caso foi a dessensibilização para Malassezia spp. Contudo, foi identificado um número restrito de relatos ou de descrições de dessensibilização para o tratamento de fungos do tipo Malassezia, sendo estes mais direcionados para o tratamento de dermatite atópica¹⁰ e não para PV, conferindo, ao caso em questão, um valor experimental com resultados promissores.

Salienta-se, todavia, que apesar de sua efetividade, houve desafios para sua implementação, especialmente no que tange ao acesso a essa terapêutica e produção complexa, necessitando de laboratórios treinados em isolamento de fungos, imunologista com treinamento em diluições e dessensibilização, o que dificulta a ampliação de sua utilização.

Outra limitação é o fato de não conseguir mensurar o grau de proteção gerado pelo tratamento, sendo isso necessário para que se possa prever possíveis recidivas e o tempo necessário de dessensibilização para uma remissão duradoura. Porém, o paciente segue em observação clínica desde o término da dessensibilização em março de 2020, e até a publicação deste trabalho não houve recidiva.

Conclui-se que a utilização de técnicas de dessensibilização para o tratamento de PV foi considerada eficaz no caso relatado. No entanto, esse método ainda é uma abordagem restrita que não é viável de ser usada em uma escala maior. Nesse sentido, estudos mais extensos são necessários, a fim de confirmar a eficácia deste tratamento na resolução de casos de PV reincidentes e descartar possíveis efeitos colaterais pertinentes.

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