INTRODUÇÃO

Em dezembro de 2019 a Organização Mundial da Saúde (OMS) foi notificada sobre vários casos de pneumonia na cidade de Wuhan, província de Hubei, na China. Pouco tempo depois, a China informou ter identificado um novo tipo de coronavírus humano, denominado SARS-CoV-2, causador da doença COVID-19. Rapidamente a doença se espalhou por todos os continentes, sendo que no dia 11 de março de 2020 a OMS declarou pandemia pelo novo coronavírus¹.

A COVID-19 se espalhou de forma exponencial, atingindo cerca de 107.423.526 casos confirmados até meados de fevereiro de 2021². Até janeiro de 2021, a população adulta foi a mais acometida, apresentando desde sintomas brandos como febre, tosse seca e fadiga até quadros mais graves com dispneia ou ainda evolução para Síndrome Respiratória Aguda Grave (SRAG)³. Apesar da velocidade da expansão dos casos, a população pediátrica foi afetada de forma menos intensa, respondendo por uma porção mínima dos casos na pandemia da COVID-19 sendo que a maioria dessas crianças é assintomática ou apresenta sintomas leves da infecção⁴.

Entretanto, em abril de 2020, o surgimento de casos relatados no Reino Unido, Europa e Estados Unidos identificou a associação de um quadro inflamatório multissistêmico significativo em crianças com SARS-CoV-2, fato que aumentou a atenção em relação à vulnerabilidade dessa faixa etária acometida pela COVID-19⁵. A população pediátrica mais acometida pertence à faixa etária de 7 a 11 anos de idade, principalmente entre crianças africanas e hispânicas⁶. O Royal College of Pediatrics and Child Health, no Reino Unido, foi o primeiro a denominar essa condição, chamando esse evento de Síndrome Multissistêmica Inflamatória Pediátrica temporariamente associada ao SARS-CoV-2 (PIMS-TS); já os Estados Unidos nomearam esse fenômeno como Síndrome Inflamatória Multissistêmica em Crianças (MIS-C)⁵.

A MIS-C tem sido descrita como uma síndrome com manifestações similares à Doença de Kawasaki. Além disso, apresenta características presentes na Síndrome do Choque Tóxico, na Linfohistiocitose Hemofagocitíca Secundária e na Síndrome de Ativação de Macrófagos⁷. Acredita-se que ocorra uma resposta inflamatória intensa no organismo do paciente, responsável por gerar sintomas como febre alta persistente, exantema de apresentações variadas, conjuntivite não purulenta, edema de mãos e pés, dor abdominal e diarreia, podendo evoluir para choque cardiogênico e disfunção de múltiplos órgãos⁸.

Relato de caso

K.S.A., sexo feminino, 1 ano 4 meses de idade, 10 kg, foi levada ao pronto atendimento com quadro de tosse seca, vômitos, irritabilidade, inapetência, febre e dor abdominal com três dias de evolução. Na investigação prévia, foram descritos sintomas gripais, ocorridos há 4 semanas, após contato direto e sem máscara com indivíduos positivos para COVID-19, confirmados pelo método RT-PCR nasal. Ao exame físico apresentava regular estado geral, desidratação moderada e palidez 2+/4+; murmúrio vesicular fisiológico (MVF) com crepitações finas expiratórias, ausência de esforço respiratório e SatO₂ 98% em ar ambiente; exame abdominal com ruídos hidroaéreos normais, sem sinais de peritonite e ausência de massas ou visceromegalias. Foram solicitados tomografia computadorizada (TC) de tórax e abdome, ecocardiograma, exames laboratoriais e prescritos reidratação venosa e azitromicina via oral (10 mg/kg). Os exames laboratoriais demonstraram Hemoglobina (Hb) 7,3 g/gL, Volume Corposcular Médio (VCM) 82,9%, Hemoglobina Corpuscular Média 29 pg, Leucócitos Globais (GL) 14.710/mm³ (S 79%, L 15%, M 6%), Plaquetas 421.000/mm³, Transaminase Oxalacética (TGO) 24 U/L, Transaminase Glutâmico Pirúvica 7 U/L, Proteína C-Reativa (PCR) 248,8 mg/L, D-Dímero 1,7 mg/L. TC de tórax sem alterações. Após soro endovenoso apresentou diurese clara e melhora do estado geral.

No dia seguinte, apresentou piora do quadro respiratório e dos vômitos. Evoluiu com enantema e fissura labial, hiperemia de orofaringe, taquipneia (FR 60 irpm); taquicardia (FC 190 bpm); abdome distendido e tenso, fígado palpável a 3 cm do rebordo costal direito e edema de parede abdominal e face. Ecocardiograma sem alterações; TC de tórax evidenciando opacidade, atelectasias e pequeno derrame pleural bilateral; TC de abdome sem alterações. Solicitado RT-PCR para Sars-CoV-2 e prescritos prednisolona 2 mg/kg/dia e ceftriaxona 100 mg/kg/dia, além de manutenção da azitromicina. Foi transferida para Centro de Terapia Intensiva (CTI).

Na revisão laboratorial realizada no segundo dia de internação: Hb 8 g/dL, GL 11.130 mm³ (S 59%, L 28% e M 12%), Plaquetas 342.000 mm³, TGP 15 U/L, Gama Glutamil Transferase 59 U/L), Fostase Alcalina 104 U/L, Desidrogenase Láctica (DHL) 300 U/L, Proteínas Totais 4,7 g/dL, Albumina 2,3 g/dL, Relação Albumina/Globulina 0,96, PCR 327,4 mg/L, D-Dímero > 10 mg/L, Procalcitonina 3,79 ng/mL, Troponina 0,0 ng/mL, Peptídeo Natriurético Cerebral tipo B (pro-BNP) 1750 pg/mL, Hemocultura negativa. O resultado do exame solicitado para comprovação do COVID-19 foi positivo.

Após acompanhamento durante oito dias no CTI associada a conduta medicamentosa, a paciente apresentou melhora progressiva do quadro clínico e recebeu alta hospitalar. Foi encaminhada para acompanhamento pediátrico ambulatorial, sendo realizado, oito meses após a resolução do quadro, um ecodopplercardiograma sem evidências de lesão cardíaca.

DISCUSSÃO

Em abril de 2020, a Pediatric Intensive Care Society of UK, no Reino Unido, emitiu um alerta em relação ao número crescente de crianças positivas para a COVID-19, as quais apresentaram uma doença inflamatória multissistêmica com características que sobrepõem, principalmente, a Doença de Kawasaki e a Síndrome do Choque tóxico¹. Posteriormente, surgiram diversos outros relatos semelhantes nos Estados Unidos e Europa, panorama que levou à necessidade da elaboração de critérios clínicos e laboratoriais que definissem a MIS-C. De acordo com a OMS, o diagnóstico da MIS-C é baseado em: idade entre 0-19 anos e febre maior ou igual a três dias associado a laboratório de inflamação (velocidade de hemossedimentação, proteína C-reativa ou procalcitonina) e pelo menos duas das seguintes alterações: rash ou conjuntivite bilateral não purulenta ou sinais inflamatórios mucocutâneos (cavidade oral, em mãos ou pés); hipotensão ou choque; achados de disfunção miocárdica, pericardite, valvulite ou alterações coronarianas (ecocardiográficas ou elevação da troponina ou NT-pró-BNP) ou evidência de coagulopatia (TAP, PTT e D-dímero)⁹.

Com a progressão dos casos, o envolvimento cardíaco tem chamado à atenção no quadro clínico desses pacientes, visto que a maioria deles cursa com acometimento desse sistema. Já foram relatados casos de disfunção ventricular, dilatação ou aneurisma da artéria coronária e arritmias¹⁰.

Em relação à fisiopatologia da doença, a infecção pelo SARS-Cov-2 pode evoluir em três fases. A infecção precoce (fase I) cursa de forma assintomática ou com sintomas brandos em crianças, ocorrendo a ativação de macrófagos com estimulação das células T-Helper. A fase pulmonar (fase II) pode ser grave em adultos, mas geralmente é menos intensa ou ainda ausente em crianças, possivelmente em decorrência da menor expressão genética do receptor 2 da enzima conversora da angiotensina (o alvo de SARS-CoV-2). O quadro pode ainda cursar com uma resposta hiperimune (fase III) com liberação de citocinas (Fator de Necrose Tumoral Beta, Interleucinas 1beta, 12, 6, 23, 4, e Interferon), estimulação de neutrófilos, monócitos, juntamente com a ativação de células B e plasmócitos, levando a uma produção exagerada de anticorpos. É provável que esta desregulação do sistema imunológico seja responsável pela MIS-C⁷.

Até janeiro de 2021 não foram definidas diretrizes bem estabelecidas para o tratamento da MIS-C, mas diversas organizações foram responsáveis por publicar os seus próprios protocolos baseados em sintomas específicos, tratamento prévio de condições semelhantes como doença de Kawasaki, ou diretrizes de tratamento COVID-19 para pacientes adultos. Diante de suspeita ou diagnóstico de MIS-C, uma abordagem com equipe multidisciplinar deve ser realizada, incluindo acompanhamento em unidade de doenças infecciosas pediátricas, equipes de cardiologia, imunologia, reumatologia e unidade de terapia intensiva para o melhor manejo dos pacientes. Os cuidados gerais e suporte clínico são essenciais, especialmente a atenção aos sinais vitais, hidratação, eletrólitos e estado metabólico⁶.

Uma característica marcante da COVID-19 em pacientes adultos e pediátricos é a coagulopatia. Alguns pacientes desenvolvem trombose de vasos importantes com aumento significativo do D-dímero. Embora os mecanismos subjacentes à coagulopatia ainda sejam desconhecidos, a terapia anticoagulante é atualmente recomendada para pacientes graves. No geral, há uma variabilidade substancial e uma falta de consenso sobre os anticoagulantes. A dose, duração e escolha dessas medicações devem ser decididas de forma individualizada para cada paciente, e estes devem ser monitorados de perto durante a evolução do quadro. Contudo, mais pesquisas são necessárias sobre os mecanismos e o tratamento da coagulopatia em COVID-19⁶. No caso relatado, a despeito de um D-dímero elevado, a equipe optou por não realizar anticoagulação, e a paciente evoluiu bem.

Um estudo realizado pela UK RECOVERY mostrou que a dexametasona pode reduzir a mortalidade em um terço em pacientes que estão em ventilação mecânica decorrente de complicações respiratórias graves de COVID-19. De acordo com essas novas descobertas, a administração de dexametasona, em baixas doses a pacientes com MIS-C pode ser benéfica para suprimir a resposta imune e subsequentes distúrbios inflamatórios. Outros esteroides, como metilprednisolona ou prednisolona, também podem ser usados⁶.

Antirretrovirais também têm sido utilizados no tratamento da MIS-C, entre eles o Remdesivir. O seu uso reduziu a duração da COVID-19 em adultos. No entanto, este medicamento só tem demonstrado eficácia nos pacientes com PCR detectável no momento da sua administração, visto que ele age apenas na fase aguda da doença, inibindo a replicação viral⁶.

Os pacientes podem receber alta hospitalar a partir do momento em que estiverem afebris, hemodinamicante estáveis, hidratados, sem necessidade de oxigênio suplementar e com os marcadores laboratoriais inflamatórios normalizados. Como o curso natural da MIS-C ainda não é conhecido, torna-se necessário o acompanhamento desses pacientes por especialistas de diferentes áreas. As sequelas de médio a longo prazo permanecem desconhecidas e representam uma área importante de pesquisas futuras¹⁰.

CONCLUSÃO

A Síndrome Inflamatória Multissistêmica em Crianças é uma complicação aguda e severa, potencialmente associada a uma infecção prévia por COVID-19. Os fatores envolvidos na epidemiologia, patogenia, fatores de risco e associação genética não foram completamente elucidados. Os casos relatados na Europa, Ásia, América do Norte e América Latina evidenciam a semelhança dos sintomas da MIS-C com outras doenças, como Doença de Kawasaki, Síndrome do Choque Tóxico e Síndrome de Ativação de Macrófagos. Tratamentos empíricos baseados nos protocolos destas outras patologias inflamatórias estão sendo empregados nos grandes centros enquanto ainda não há o estabelecimento de um protocolo específico para MIS-C. O acompanhamento em longo prazo é necessário devido ao prognóstico pouco claro e ao risco de progressão da manifestação cardíaca. Ainda são necessários novos estudos para melhor esclarecimento desta doença visando compreender a sua progressão, possíveis sequelas e definição de um manejo clínico específico.

REFERÊNCIAS

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2. Organização Mundial de Saúde (OMS). Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS). Folha informativa COVID-19 - Escritório da OPAS e da OMS no Brasil [Internet]. 2020. Disponível em: https://www.paho.org/pt/covid19.

3. Ministério da Saúde. Diretrizes para diagnóstico e tratamento da COVID-19 [Internet]. 2020. Disponível em: https://sbim.org.br/images/files/notas-tecnicas/ddt-covid-19-200407.pdf

4. Berezin EN. Síndrome Inflamatória Multissistêmica Pediátrica (Síndrome Associada Temporalmente ao COVID-19). [publicação online; 2020. Disponível em: https://www.spsp.org.br/2020/05/19/sindrome-inflamatoria-mulssistemica-pediatrica/. Acessado em: 25/08/2020.

5. Yeung R, Ferguson P. Is multisystem inflammatory syndrome in children on the Kawasaki syndrome spectrum? Journal of Clinical Investigation. 2020;130(11):5681-4.

6. Jiang L, Tang K, Levin M, Irfan O, Morris SK, Wilson K, et al. COVID-19 and multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents. Lancet Infect Dis. 2020 Nov;20(11):e276-e288. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30651-4. Epub 2020 Aug 17.

7. Nakra NA, Blumberg DA, Herrera-Guerra A, Lakshminrusimha S. Multi-System Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Following SARS-CoV-2 Infection: Review of Clinical Presentation, Hypothetical Pathogenesis, and Proposed Management. Children (Basel). 2020 Jul 1;7(7):69. doi: 10.3390/children7070069.

8. Campos LR, Cardoso TM, Martinez JCFF, Almeida RG, Silva RM, Fonseca AR, et al. Síndrome inflamatória multissistêmica pediátrica (MIS-C) temporariamente associada ao SARS-CoV-2. Resid Pediatr. 2020;10(2):1-6 doi: 10.25060/residpediatr-2020.v10n2-348.

9. World Health Organization (WHO). Multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents temporally related to COVID-19 [Internet]. Geneva: WHO; 2020. Disponível em: https://www.who.int/publications/i/item/multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19. Acessado em: 05/10/ 2020.

10. Sperotto F, Friedman KG, Son MBF, VanderPluym CJ, Newburger JW, Dionne A. Cardiac manifestations in SARS-CoV-2-associated multisystem inflammatory syndrome in children: a comprehensive review and proposed clinical approach. Eur J Pediatr. 2021 Feb;180(2):307-22. doi: 10.1007/s00431-020-03766-6. Epub 2020 Aug 15.

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