INTRODUÇÃO

A asma é uma doença crônica caracterizada por inflamação das vias aéreas, que afeta adultos e crianças, com crescente prevalência em todo o mundo, afetando aproximadamente 300 milhões de pessoas¹. Existem muitos fenótipos de asma, variando entre asma leve com início na infância até asma grave com início tardio. Tem etiologia complexa e multifatorial, decorrente da interação de fatores genéticos e ambientais, e por isso é importante a compreensão de seus mecanismos fisiopatológicos.

A disparidade entre os sexos está bem estabelecida na asma, e muda ao longo da vida. Na infância, a prevalência é maior nos meninos quando comparada às meninas, e eles apresentam risco quase duas vezes maior de desenvolver a doença. Já na vida adulta, a prevalência é maior nas mulheres, principalmente asma não atópica, e nos idosos, a diferença entre os sexos reduz².

Diversos fatores de risco para asma relacionados aos sexos já foram descritos. Entretanto, até o momento, poucos estudos apresentaram relações de causalidade bem estabelecidas. Neste artigo de revisão, revisaremos o papel do gênero na patogênese da asma utilizando dados de estudos epidemiológicos e clínicos.

FATORES RELACIONADOS À OBESIDADE

Observamos um aumento da prevalência de asma e obesidade nas últimas décadas. Ambas são condições que resultam de interações entre características genéticas e ambientais. Esses aumentos da prevalência parecem ter ocorrido concomitantemente, o que sugere a possibilidade de ter alguma relação causal. Resultados de diversos estudos indicam relação entre o excesso de peso e a probabilidade de ter asma. Essa associação parece ser muito mais forte nas mulheres que nos homens³. Acredita-se que a rinite alérgica em adolescentes obesas possa ser um fator de risco para sibilância⁴.

Associação entre asma e obesidade é observada em adultos e crianças. Na maioria dos estudos houve associação apenas no sexo feminino. Castro-Rodrigues e cols. encontraram que meninas de 6-11 anos acima do peso tinham maior probabilidade de desenvolver asma entre 11-13 anos³. Da mesma forma, Gold e cols. relataram que IMC basal mais alto e aumento de IMC estavam associados ao desenvolvimento de asma em meninas de 6-15 anos⁵. Camargo e cols. mostraram que mulheres que ganharam peso após 18 anos apresentavam risco significativamente maior de desenvolver asma durante um período de 4 anos⁶.

A alta prevalência no sexo feminino sugeriu a possibilidade de que os hormônios femininos possam, de alguma forma, estar envolvidos na via causal da relação entre asma e obesidade³.

Pesquisa realizada com dados objetivos pela European Community Respiratory Health Survey encontrou associação entre IMC e responsividade brônquica à metacolina em homens, sem associação nas mulheres⁷. Schachter e cols., apesar de encontrar mais sibilância e dispneia entre obesos, não encontraram associação com atopia, hiper-responsividade brônquica e obstrução de vias aéreas⁸. Esses dados sugerem que o diagnóstico de asma em obesos não se deve à asma típica, que está associada a hiperresponsividade à metacolina.

As evidências sugerem que a obesidade e a as-ma estão fisiologicamente ligadas por uma resposta inflamatória crônica. O aumento do custo por hospitalizações mais frequentes e a redução da qualidade de vida levam à necessidade de lidar com a obesidade durante o manejo da asma, por isso estratégias de perda de peso na atenção primária é um componente importante no gerenciamento da asma.

FATORES AMBIENTAIS

A maior ocorrência de asma nas últimas décadas acompanhou as intensificações dos processos de industrialização e de urbanização em todo o mundo. Exposições ambientais influenciam a incidência de asma, e a associação mais consistente é a exposição ao tabaco. Poluentes do ar, como o ozônio e materiais particulados diminuem a função pulmonar, desencadeiam exacerbações e aumentam taxas de hospitalização por asma⁹.

Um estudo transversal de 5.000 crianças norteamericanas em idade escolar não mostrou diferença entre os sexos com relação ao efeito da exposição ao tabaco, no desenvolvimento da asma e piora da função pulmonar¹⁰.

Por outro lado, a exposição intrauterina ao tabaco resulta em maiores déficits no sexo masculino de 7 a 19 anos na capacidade vital forcada (CVF), fluxo expiratório máximo e relação VEF₁/CVF. Outro estudo longitudinal com 9.000 crianças de 7 a 14 anos, encontrou que o tabagismo materno estava associado a taxas mais altas de asma em meninos. Isso sugere que o impacto do tabagismo intrauterino pode ser maior entre os meninos em termos de crescimento de vias aéreas. Estudo italiano com 172 crianças, mostrou que meninos com pais tabagistas apresentaram maior hiper-responsividade brônquica^10-12.

Em relação ao tabagismo passivo, autores sugerem que meninas têm maior responsividade à fumaça do cigarro e são mais suscetíveis aos efeitos da exposição ao tabaco do que os meninos. O tabagismo passivo aumentou em 3 vezes o risco de crises de asma entre as meninas, bem como o risco de perda de função pulmonar futura. Essas descobertas sugeriram que as meninas, antes de entrar na puberdade, parecem ser mais suscetíveis ao fumo passivo do que os meninos^13,14.

Já em relação ao hábito de fumar, dados mostram que está associado a maior prevalência de asma e perda de função pulmonar em mulheres, e parece ter relação mais forte entre mulheres mais jovens^15,16.

O efeito da poluição do ar na asma, entretanto, não encontrou diferença significativa no desenvolvimento de asma entre os gêneros¹⁷.

Do ponto de vista da saúde pública, são vitais estratégias de prevenção e cessação do tabagismo destinadas a pais, mulheres em idade fértil e crianças. Os esforços de controle do tabaco que promovem a manutenção de um estilo de vida livre de fumo entre crianças de todas as idades devem continuar a ser implementados e melhorados.

FATORES HORMONAIS

Na vida adulta, a prevalência de asma aumenta em mulheres em comparação aos homens (9,6 vs. 6,3%, respectivamente), e tem três vezes mais chances de hospitalização pela asma. Esse aumento da prevalência em comparação aos homens é mantido até a menopausa, que coincide com alterações nos hormônios sexuais, o que sugere que os hormônios modulam as vias associadas à patogênese da asma².

Os receptores de estrogênio são encontrados em diversas células imunológicas, e o estrogênio influencia respostas imunológicas direcionadas ao desenvolvimento de alergia. A sensibilização alérgica é favorecida pelo estrogênio endógeno e exógeno. Já a testosterona tem efeito imunossupressor, e parece proteger contra a asma¹⁸.

Estudos mostram que 30-40% das mulheres relatam piora dos sintomas de asma no período perimenstrual, principalmente no período pré-ovulatório. Exatamente como o ciclo menstrual interage na fisiopatologia da asma é desconhecido, porém parecem claros os benefícios do estrogênio. Alguns estudos com mulheres na pré-menopausa, a administração do estradiol reduziu os sintomas e hiper-reatividade da asma¹⁸. E o uso de contraceptivos hormonais orais foi associado a menor risco de asma atual e tem efeito benéfico na asma pré-menstrual²⁰.

Em relação ao período gestacional, a asma é a doença pulmonar mais comum encontrada durante a gravidez, afetando aproximadamente 4-8% de todas as gestações. Já foi dito que um terço das mulheres experimentará declínio do controle da asma durante a gravidez, um terço não apresentará alteração, e um terço melhora dos sintomas. A gravidade da asma parece ser a característica mais importante para avaliar qual será essa evolução, mulheres com fenótipo mais graves têm maior probabilidade de piorar durante a gestação².

O estudo CAMP (Childhood Asthma Management Program) acompanhou longitudinalmente escore de sintomas de asma e progressão da puberdade (utilizando estágios de Tanner) em meninos e meninas de 4 a 17 anos. Aproximadamente aos 10 anos, quando a pontuação de Tanner começa aumentar nas meninas, a média de sintomas de asma também aumenta (e diminui nos meninos). Os sintomas de asma continuaram a aumentar nas meninas à medida que os estágios de Tanner aumentaram²¹.

As diferenças entre os sexos e o envelhecimento têm um impacto significativo na prevalência e gravidade da asma. O conhecimento dessas disparidades deve melhorar a capacidade dos profissionais de saúde de oferecer atendimento e educação de qualidade para pacientes com asma. Evidências sugerem que os hormônios sexuais e de gênero e sua genética subjacente têm um impacto na incidência e gravidade da asma ao longo da vida. É necessário estabelecer os mecanismos biológicos através dos quais o gênero e os hormônios influenciam a asma ao longo da vida^20,21.

FATORES RELACIONADOS À RESPOSTA AO TRATAMENTO

A asma é frequentemente subdiagnosticada nas mulheres, ao invés de receber corticoide inalatório, recebem psicofármacos mais frequentemente que homens, e desta forma, procuram mais os serviços de emergência, e são mais hospitalizadas por asma, e com tempo de internamento mais longo comparado aos homens. Apesar disso, homens aderem menos ao tratamento que as mulheres¹⁸.

Em relação aos corticoides inalatórios, há indicação de que o aumento de VEF₁ é significativamente maior nos homens em relação às mulheres. Já em relação aos antagonistas de leucotrienos, foi demonstrado que os sintomas de asma melhoram significativamente em meninos de 2-9 anos, mas não em meninas da mesma faixa etária. Na idade de 10-14 anos, as meninas apresentam uma melhor resposta comparado aos meninos^18,22.

A asma especifica nas mulheres, incluindo a asma perimenstrual, pode exigir terapia apropriada, como contraceptivos. Considerando que a asma e outras doenças alérgicas, bem como reações adversas a medicamentos são mais comuns em mulheres, é possível que dihidroepiandrosterona (DHEA), um andrógeno com menos efeitos colaterais e virilizante, pode ser usado como uma opção terapêutica^23,24.

Outro fator que influencia no tratamento, é a percepção da obstrução do fluxo aéreo. Mulheres reclamam menos de por mais sintomas e mais limitações de atividade e pior qualidade de vida relacionadas a saúde²⁵.

Atualmente, muitos medicamentos estão disponíveis na terapia da asma, mas não as doses não diferem entre homens e mulheres, de acordo com as diretrizes atuais.

FATORES RELACIONADOS À ATOPIA

A atopia pode ser detectada por IgE sérica específica ou por reatividade em testes cutâneos a alérgenos ambientais, e é frequentemente associada à asma. Nos últimos 20 anos houve um aumento na prevalência de atopia em vários países⁹.

O sexo masculino está associado a concentrações mais elevadas de IgE aos 6 meses que persistem até 2-4 anos. Os meninos têm maior chance de asma e atopia, com relação masculino/feminino de 1,5:1^26,27. Sears e cols. demostraram que a prevalência de 4 ou mais resultados positivos nos testes cutâneos (de um painel de 11 alérgenos) foi duas vezes maior em meninos do que em meninas²⁸. Em adolescentes, obervouse que meninos têm maior positividade aos testes cutâneos para aeroalérgenos do que as meninas, sendo a polissensibilização mais frequente no sexo masculino, e a monossensibilização no feminino²⁹.

Em adultos, houve predomínio masculino na sensibilização a ácaros, mais pronunciado para D. farinae do que para D. pteronyssinus. Em crianças, há predominância masculina apenas para D. pteronyssinus³⁰.

A asma não alérgica parece ser mais prevalente em mulheres em todos os anos reprodutivos, enquanto nenhuma diferença de gênero foi observada para a asma alérgica³¹.

A exposição a alérgenos ambientais foi avaliada em diversos estudos nas últimas décadas, e parece provável que o nível de exposição afeta no risco de desenvolver anticorpos IgE contra esses alérgenos. Entretanto, há evidências que a exposição a ácaros da poeira doméstica no início da vida provavelmente não é um fator de risco importante para o aparecimento de asma. A exposição a alérgenos pode, no entanto, contribuir para a persistência de sintomas em crianças com asma alérgica²⁸.

FATORES ANATÔMICOS

A estrutura dos pulmões é um determinante de sua função ventilatória, e dados de estudos postmortem relatam que os pulmões femininos são menores e mais leves que os pulmões masculinos. Particularmente, os volumes pulmonares femininos parecem estar relacionados a um número total me-nor de alvéolos. Embora os pulmões de mulheres e meninas sejam menores que os de homens e meninos da mesma altura, eles exibem taxas de fluxo expiratório forçado mais altas e VEF₁/CVF maior em meninas e mulheres³².

Ao nascimento, os pulmões das meninas são, em média, menores que os dos meninos e podem ter menos bronquíolos respiratórios, no entanto a maturação parece ser mais avançada no sexo feminino do que no feto masculino desde 16 a 26 semanas, e com cerca de 26 a 36 semanas em termos de perfis fosfolipídicos refletindo sua produção de surfactante. Apesar de menor tamanho, os pulmões de neonatos femininos correm menos risco de desenvolver taquipneia transitória do recémnascido e síndrome do desconforto respiratório; e são mais responsivos aos aceleradores hormonais da produção de surfactante³³.

Em estudo realizado por Cohen e cols. com objetivo de avaliar diferenças das pequenas vias aéreas em asmáticos, demonstrou-se diferenças entre homens e mulheres em relação ao envolvimento de pequenas vias aéreas. Os homens apresentaram mais aprisionamento aéreo induzido pela metacolina, enquanto as mulheres têm frações mais elevadas de óxido nítrico exalado (FeNO). E assim como Hashimoto M. e cols., encontraram maior aprisionamento aéreo pulmonar em homens^34,35.

FATORES GENÉTICOS

A asma é uma doença heterogênea complexa, poligênica, e os genes interagem com fatores ambientais para induzir a asma em um indivíduo.

Vários marcadores no cromossomo 17q21 foram associados a asma de início na infância. Moffatt e cols. conduziram uma análise do início tardio e da asma ocupacional e relataram associação entre asma e polimorfismos de nucleotídeo único nos cromossomos 2, 6, 9, 15 e 22, sugerindo um papel comunicativo de estímulo originado do epitélio ao sistema imunológico adaptativo e ativação da inflamação das vias aéreas³⁶.

Alguns estudos demonstraram vários polimorfismos genéticos associados a mulheres e não a homens. Foi relatada uma associação entre o genótipo do receptor citotóxico T4 (CTLA-4) e a concentração de IgE no sangue do cordão umbilical em meninas de uma população de 644 recém-nascidos chineses. Em estudo com população adulta, Yang e cols. também encontraram uma associação entre o genótipo CTLA-4 (+49 A/G) e a concentração sérica de IgE, novamente apenas em mulheres. O CTLA-4 está envolvido no desenvolvimento de atopia e asma por uma via coestimulatória que regula a ativação das células T e a subsequente produção de IgE. O polimorfismo CTLA-4 (+49 A/G) altera a ativação de células T humanas^37,38.

Outro exemplo de diferença de sexo em associações genéticas é a associação de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) no endoperóxido prostaglandina H sintase da ciclooxigenase-2 (COX-2) (-165 G / C), um mediador da inflamação brônquica, principalmente no sexo feminino. Os COX-2-165 homozigotos CC foram super-representados em pacientes do sexo feminino, mas não no masculino, com asma (odds ratio = 3,08 [IC 95%, 1,35-6,63]; p = 0,01). Um efeito funcional desse polimorfismo foi confirmado pela produção de prostaglandina por monócitos do sangue periférico in vitro, relacionada ao genótipo do paciente³⁹.

Outro estudo envolvendo os genes de toll-like receptors 4 (TLR4) e IL-4, mostrou predisposição em mulheres de baixa substância responsiva à endotoxina do TLR4 e o alelo de alta produção de IgE da IL-4. O TLR4 desempenha um papel na resposta imunológica inata a bactérias gram-negativas, de acordo com a hipótese da higiene, a exposição precoce a altos níveis de endotoxina protege contra o desenvolvimento de asma. IL-4 é uma citocina Th2 envolvida na indução da hiper-responsividade das vias aéreas e na síntese de IgE²⁴.

Os estudos genéticos são essenciais para descobrir as causas da doença e permitir a aplicação de terapias específicas. Com o desenvolvimento da genética molecular, os estudos de genes candidatos oferecem uma visão dos diferentes tipos de estudos do ponto de vista genômico.

FATORES IMUNOLÓGICOS

Os linfócitos CD4+, as células T reguladoras e os linfócitos B desempenham papéis importantes na inflamação alérgica da asma. Suas interações resultam em concentrações aumentadas de citocinas Th2 IL-4, IL-5 e IL-13, subsequentemente aumentam a concentração de IgE, influxo de eosinófilos no tecido pulmonar e desenvolvimento de hiper-responsividade brônquica^40,41.

Foi demonstrado que o estrogênio promove a produção de IFN-7 por células T natural killer, que se mostraram necessárias para o desenvolvimento de asma alérgica. Altos números de células NKT são mais comuns em mulheres do que em homens, e juntamente com a maior produção de IFN-7 induzida por estrogênio observada em mulheres, isso pode contribuir para diferenças de gênero na asma^40,42.

Em modelo murino, IL-13, IL-10, TGF-b e PDGF em lavado broncoalveolar aumentaram significativamente em fêmeas em comparação a camundongos machos, após sensibilização com ovoalbumina, além disso, as fêmeas foram mais suscetíveis ao remodelamento das vias aéreas. Em outro estudo em camundongos, verificou-se que a administração in vivo de estrogênio em concentrações semelhantes à gravidez ampliava o pool de Tregs e aumentava sua função supressora, provavelmente desenvolvendo a tolerância fetal⁴¹. Entretanto, outro estudo não detectou nenhuma alteração nas funções supressoras de Tregs com tratamento com estrogênio, embora também observadou-se proliferação aumentada de Tregs⁴². Esses estudos sugerem que as concentrações de estrogênio na gravidez podem ser capazes de reduzir a inflamação das vias aéreas alérgicas, aumentando o número de Tregs.

CONCLUSÃO

Fatores como ambiente, genética, raça, obesidade, sexo e fenótipos específicos podem ter implicações importantes nos sintomas e tratamento da asma.

As diferenças relacionadas ao sexo na prevalência, úteis para predição de riscos, diagnóstico, tratamento fisiopatologia e morbidade da asma devem ser con-farmacológico e medidas ambientais específicas para sideradas na avaliação e escolha do tratamento dos cada sexo, pois nenhuma abordagem específica foi pacientes com asma. Mais estudos são necessários proposta para o manejo da sibilância recorrente e/ou a fim de esclarecer as associações, que podem ser asma entre homens e mulheres.

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