Introdução

A Organização Mundial da Saúde definiu reação adversa a medicamentos (RAM) como qualquer efeito nocivo, não intencional e indesejado de um medicamento que ocorre em doses usadas para prevenção, diagnóstico ou tratamento de doenças. Reações tipo A (80% dos casos) são previsíveis, comuns e relacionadas às ações farmacológicas do medicamento, como por exemplo, toxicidade induzida pelo fármaco, efeitos colaterais, efeitos secundários e interações medicamentosas. Reações tipo B (10% dos casos) são imprevisíveis, incomuns e geralmente não relacionadas às ações farmacológicas do medicamento, como por exemplo, intolerância, idiossincrasia e hipersensibilidade^1-2.

As reações de hipersensibilidade a fármacos (RHF) são definidas como qualquer reação iniciada por estímulo definido e que pode ser reproduzida, podendo ser alérgicas ou não alérgicas, conforme apresentem ou não mecanismo imunológico como desencadeante, e correspondem a 15% das reações adversas a medicamentos^2,3.

As RHF são classificadas em quatro categorias, denominadas reações de tipo I-IV. As reações tipo I são mediadas por anticorpos IgE, ocorrem minutos a horas após a exposição à droga e envolvem sintomas como urticária, angioedema, anafilaxia, broncoespasmo, prurido e diarreia. As reações do tipo II são citotóxicas, ocorrem em tempo variável e podem apresentar sintomas como anemia, neutropenia e trombocitopenia imune. As reações do tipo III são de complexo imunológico, ocorrem de uma a três semanas após a exposição e podem apresentar sintomas como doença do soro, febre, erupção cutânea, artralgias, linfadenopatia, glomerulonefrite, urticária, vasculite. As reações do tipo IV são reações tardias ou mediadas por células, ocorrem de dois a sete dias após a exposição ao fármaco e podem apresentar sintomas como dermatite alérgica de contato e erupção cutânea maculopapular⁴.

A prevalência de alergia a fármacos na população geral não é conhecida, no entanto estima-se que afete 7% da população geral, 20% dos doentes hospitalizados, e que represente 8% das admissões hospitalares. Podem ser potencialmente fatais em aproximadamente 0,15% dos casos⁵. Na faixa etária pediátrica, estima-se uma incidência global de reações adversas a medicamentos em 10,9% das crianças hospitalizadas, 1% dos atendimentos ambulatoriais, assim como de 1,8% a frequência de crianças internadas por reações alérgicas aos fármacos⁶. Os medicamentos mais comuns nas reações alérgicas aos fármacos são os antibióticos e anti-inflamatórios não esteroidais, provavelmente devido a sua alta utilização⁷.

As ferramentas que permitem o diagnóstico definitivo de RHF incluem: história clínica, testes in vivo, como teste cutâneo alérgico, teste intradérmico, teste de contato, testes de provocação oral ou intravenoso, e testes in vitro⁸.

Os testes cutâneos alérgicos (TCA) são particularmente importantes para demonstrar reações mediadas por IgE. Os TCA por puntura são mais específicos e seguros, porém menos sensíveis que o teste intradérmico (TI). No entanto, os TI são mais propensos a desencadear reações alérgicas sistêmicas e, portanto, só devem ser realizados após o TCA e por profissional experiente, em ambiente hospitalar com equipamento disponível para ressuscitação⁹.

O teste de provocação (TP) com fármacos é considerado o padrão-ouro para estabelecer ou excluir o diagnóstico de RHF, porém não consegue diferenciar reações alérgicas de não alérgicas¹⁰. Deve ser realizado no mínimo 4 semanas após a RAM, com o paciente estável, sempre que possível com o fármaco implicado e utilizando a mesma via de administração. A maioria dos testes é realizada por via oral pela segurança. Alguns grupos de fármacos são mais investigados através do TP quando os testes cutâneos são negativos, como anti-inflamatórios, anestésicos locais e antibióticos. Na vigência de uma história clínica com elevado valor preditivo positivo, é mais sensata a realização direta de TP com fármaco alternativo¹¹.

O objetivo deste estudo foi avaliar a utilidade do TP oral em pacientes encaminhados para investigação de reação alérgica a medicamentos.

Métodos

Foi realizado um estudo analítico, transversal, com coleta de dados de pacientes pediátricos, atendidos no serviço de Alergia e Imunologia Pediátrica do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, com história de RAM no período entre junho de 2017 a junho de 2019.

Foram incluídos no estudo pacientes de 0 a 14 anos com história de alergia a fármacos administrados por via oral, submetidos a TCA e TPO com os medicamentos suspeitos.

Os testes de puntura foram realizados nas seguintes concentrações: paracetamol 200 mg/mL, ibuprofeno 50 mg/mL, dipirona 500 mg/mL, amoxicilina 50 mg/mL e cefalexina 50 mg/mL. Foram considerados positivos quando apresentaram pápula com diâmetro igual ou maior a 3 mm em leitura após 15 minutos, com realização de controle positivo com histamina 10 mg/mL e controle negativo com solução fisiológica.

Os testes de provocação oral foram abertos e realizados em ambiente hospitalar conforme o protocolo seguinte: a cada 15 minutos era administrada uma dose do fármaco nas concentrações progressivas de 10%, 20%, 30% e 40% da dose total, somando-se uma dose cumulativa de 100% da dose terapêutica do respectivo fármaco. Se o paciente apresentasse qualquer alteração clínica compatível com reação alérgica, o teste era interrompido e considerado positivo. Os pacientes permaneceram em observação clínica por no mínimo 2 horas após término da última etapa (período de maior ocorrência de reações graves).

O trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos do Complexo Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, e todos os pais e/ou responsáveis assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Resultados

Foram avaliados 36 pacientes, sendo 23 (63,8%) do sexo masculino, com média de idade de 5,7 anos, 32 (88,8%) com história de atopia e 13 (36,1%) apresentando teste cutâneo positivo para pelo menos um aeroalérgeno (Tabela 1).

Foram avaliadas 38 reações adversas a medicamentos. Dentre as reações descritas, todas (n = 38) tinham sinais e sintomas cutâneos, com relato de urticária em 28 (73,6%), angioedema em 13 (34,2%), pápulas em 3 (7,8%) e vesículas em 1 (2,6%) dos casos.

Havia relato de sinais e sintomas respiratórios em 9 (25%) das reações, sendo 7 (18,4%) dispneia, 1 (2,6%) tosse, e 1 (2,6%) queda de saturação. Houve sinais e sintomas gastrointestinais em 2 (5,5%) das reações, sendo 1 (2,6%) vômito, e 1 (2,6%) dor abdominal. Hipotensão arterial ocorreu em 1 (2,6%) reação, e 1 (2,6%) com irritabilidade.

O tempo médio da reação após a exposição ao fármaco foi de 1 hora. Três pacientes relatavam que as reações eram reprodutíveis (7,6%). Uma relatou o uso de adrenalina (2,6%). O tempo de exclusão médio do fármaco foi de 39,2 meses (Tabela 2).

Foram avaliadas 38 reações medicamentosas, havendo relato de 21 (55,2%) reações com antibióticos, sendo 20 com amoxicilina, e 1 com cefalexina; 16 (42,1%) reações com analgésicos e anti-inflamatórios, sendo 9 com dipirona, 4 com paracetamol, 2 com ibuprofeno e um com cetoprofeno; e uma reação com prednisolona (2,6%).

Todos os TCA foram negativos. Dentre os testes de provocação, somente um foi positivo ao ibuprofeno. O paciente do sexo masculino, com 1 ano e 6 meses, tinha relato de urticária logo após o uso da medicação.

Quando submetido ao teste de provocação, o paciente apresentou erupção pruriginosa e rouquidão logo após administração da primeira dose (10% da dose total administrada), sendo administrada medicação para os sintomas e finalizado o teste. O paciente foi orientado a excluir a medicação (Tabela 3).

Discussão

Este estudo reforça a importância da confirmação diagnóstica das reações de hipersensibilidade por meio dos testes cutâneos, testes intradérmicos e testes de provocação, uma vez que a não confirmação leva à exclusão desnecessária de fármacos importantes. Como consequências, há o aumento do custo do tratamento, o aumento da resistência antimicrobiana e uma variedade de eventos adversos, incluindo a infecção por Clostridium difficile ¹².

A população pediátrica tem menor prevalência de alergia do que a população adulta na maioria dos estudos (7,1 contra 16,8%), o que pode justificar a baixa confirmação de alergia a fármacos neste estudo pediátrico. Tivemos uma reação confirmada por teste de provocação oral dentre as 38 reações relatadas (2,6%).

Neste estudo, 88,8% dos pacientes eram atópicos, com diagnóstico de asma, rinite ou dermatite atópica, pois se tratava de uma população que fazia acompanhamento em ambulatório especializado. Há controvérsia se a atopia pode aumentar o risco de alergia medicamentosa¹³.

Em nosso estudo, tivemos um único TPO positivo para ibuprofeno, com TCA negativo. Esse achado pode estar relacionado ao fato de que as reações aos anti-inflamatórios podem ser imunológicas: mediadas por IgE ou células T ou não imunológicas: relacionadas à inibição de cicloxigenase-1 (COX-1)¹³, como por exemplo: doença respiratória, doença cutânea ou urticária/angioedema/anafilaxia induzidas por anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs). Portanto, quando a reação é mediada por COX-1, os TCA que são utilizados para diagnóstico de reações IgE mediadas podem apresentar resultado negativo, sendo necessário TPO para confirmação diagnóstica¹⁴.

Nosso estudo está em concordância com outros que mostram que na faixa etária pediátrica a causa mais comum de hipersensibilidade a fármacos são os AINEs, sendo o ibuprofeno a causa mais comum¹⁵.

A amoxicilina é um medicamento de uso frequente em pediatria, e é comum o relato de alergia a este fármaco. Em nosso estudo, nenhum dos 20 relatos resultaram em TCA ou TPO positivos. De forma divergente, na literatura, há relato de confirmação em 8-16% dos casos, sendo menor nos casos em que a manifestação clínica inicial é de anafilaxia, chegando a 3,5-4,7% dos casos¹⁶.

A baixa positividade de confirmação de reações de hipersensibilidade à amoxicilina pode estar relacionada aos seguintes fatores: ocorrência de erupções benignas tardias envolvendo reações tipo IV que podem ou não ocorrer quando os pacientes são novamente expostos ao fármaco; diminuição da alergia mediada por IgE ao longo do tempo, e 80% dos pacientes tornando-se tolerantes após uma década e porque muitos pacientes nunca foram alérgicos, mas podem ter tido outra causa para os sintomas, como uma infecção viral concomitante¹².

A prevalência de reações de hipersensibilidade tipo imediatas para corticosteroides tem sido estimada em 0,1% a 0,3%, o que é raro em relação ao uso frequente em todo o mundo. Em contraste, reações do tipo tardio, principalmente dermatite de contato alérgica a corticosteroides tópicos, tem uma estimativa de prevalência de até 5%. Em muitos casos, o paciente não é alérgico propriamente à medicação, mas sim às substâncias presentes em composições tópicas, orais ou parenterais como carboximetilcelulose, ésteres (por exemplo: succinato, fosfato, butirato) ou lactose, presentes em composições tópicas, orais ou parenterais¹⁷.

Um estudo de base de dados PubMed entre 2004 e 2014 encontrou 112 reações aos corticosteroides. O TCA foi positivo em 39,3%. Haviam 14 reações relatadas a prednisolona oral, sendo 4 confirmadas em pacientes de 10, 23, 65 e 78 anos de idade, sendo 2 confirmadas por TCA e 2 com confirmadas com TID (após TCA negativo), sendo que 3 tinham relato de anafilaxia prévia, enquanto a outro relatada urticária¹⁸. Em nosso estudo, o paciente com relato de reação à prednisolona apresentou TCA e TPO negativos, demonstrando que na população pediátrica, as reações alérgicas aos corticosteroides podem não ser uma realidade.

Conclusão

O teste de provocação oral a fármacos teve a finalidade de excluir, mais do que confirmar alergia, o que reforça a importância da confirmação, uma vez que a prevalência de alergia medicamentosa confirmada é baixa, sobretudo em crianças.

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